[发明专利]硫辛酸-阿朴菲共轭化合物、其药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药剂学领域，涉及一类硫辛酸-阿朴菲共轭化合物、其药物组合物及其用途。具体地，涉及一类由如下通式I表示的新型阿朴菲类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物、其药物组合物和用于制备治疗中枢神经系统疾病的药物，所述中枢神经系统疾病包括：精神分裂症、抑郁症、焦虑症、帕金森氏症以及抗帕金森氏病/精神分裂症药物引起的运动障碍等。

通式I

背景技术

1、多巴胺受体

多巴胺是哺乳动物体内重要的儿茶酚胺类神经递质，对多种生理功能均有调控作用。外周多巴胺系统对调控心血管系统功能、控制儿茶酚胺释放和激素分泌、消化功能及胃肠道运动有着重要的功能。中枢多巴胺系统则被认为与一系列的中枢退行性疾病(如帕金森氏症，亨廷顿舞蹈病，精神分裂症等)和精神紊乱有关。

多巴胺是通过多巴胺受体(D₁、D₂、D₃、D₄、D₅)发挥作用的。多巴胺受体属于G-蛋白偶联受体家族，分为D₁和D₂两个大类。D₁类包括D₁和D₅两种亚型，它们被激活后提高腺苷酸环化酶的活性，引起cAMP的升高。D₂类包括D₂，D₃，D₄三种亚型，它们被激活后抑制腺苷酸环化酶的活性，降低cAMP水平。

2、5-羟色胺受体

5-羟色胺(5-HT)也是一种重要的中枢神经递质，在一系列的生理功能中发挥了重要的作用，被认为与痛觉、摄食行为、性行为、情感、睡眠、记忆等有关。5-HT的合成、储存、膜摄取及代谢与5-HT受体共同构成5-HT神经系统。根据氨基酸序列、基因结构、与其偶连的第二信使和药理学表征，5-HT受体至少可以分为7类，16种亚型。除了5-HT₃受体是属于配基-门控离子通受体外，其余属于G-蛋白偶联受体家族。其中5-HT₁受体包括5种亚型(5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D、5-HT_1E、5-HT_1F)，5-HT₂受体包括3种亚型(5-HT_2A、5-HT_2B、5-HT_2C)。

3、硫辛酸

α-硫辛酸(lipoic acid)，于1951年被L.J.Reed等首次分离成晶体，为含硫八碳脂酸，在6，8位上有二硫键相连(C6和C8上的氢原子被二硫键取代)，故又称6，8-二硫辛酸，有氧化、还原二型。天然的LA为R构型，它虽然不属于维生素，但其可作为辅酶，参与机体内物质代谢过程中酰基转移，起到递氢和转移酰基的作用(即作为氢载体和酰基载体)，具有与维生素相似的功能(类维生素)。

α-硫辛酸含有双硫五元环结构，电子密度很高，具有显著的亲电子性和与自由基反应的能力，因此它具有抗氧化性，具有极高的保健功能和医用价值(如抗脂肪肝和降低血浆胆固醇的作用)。此外，硫辛酸的巯基很容易进行氧化还原反应，故可保护巯基酶免受重金属离子的毒害。因此，硫辛酸可以作为强效抗氧化剂、神经保护剂和铁离子螯合剂。

4、多巴胺受体、5-羟色胺受体、硫辛酸和帕金森氏症、精神分裂症

帕金森氏症(Parkinson’s disease，PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)，是一种常见的中老年人神经系统退行性疾病。临床表现为静止性震颤、动作迟缓、运动减少、肌强直和姿势平衡障碍4大主要特征，起病年龄多见于50～60岁。研究表明多巴胺受体激动剂，尤其是多巴胺D₁和D₂受体激动剂是治疗帕金森氏症的有效手段之一。

另外，5-HT_1A受体激动剂也已被证明能有效缓解多巴胺受体激动剂左旋多巴诱导的异动症。同时具有多巴胺和5-羟色胺活性的药物是目前抗抑郁药的主要选择，如丁螺环酮(Buspirone)、坦度螺酮(Tandospirone)、吉哌隆(Gepirone)、扎螺酮(Zalospirone)等。不仅如此，同时作用于多巴胺和5-羟色胺受体的药物还在其他精神障碍疾病的治疗中起着重要的作用。