[发明专利]巴比妥酸衍生物作为RSK2抑制剂的合成与应用

说明书

技术领域

本发明涉及巴比妥酸衍生物(5-取代苯腙基-嘧啶-(1H，3H，5H)-2，4，6-三酮衍生物)的合成及其用途。具体而言，本发明涉及具有不同取代基的巴比妥酸衍生物的合成及其作为靶向RSK2激酶的抗肿瘤活性的应用。

技术背景

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其死亡人数在所有疾病死亡人数中列第二位，仅次于心脑血管疾病。据统计，2008年全球有1200万人被确诊为癌症，760万人死于癌症。因此，抗肿瘤药物的研究与开发成为了当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。

抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。自20世纪40年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗已经有了很大的进展，并在肿瘤治疗中占据了重要的地位。但是传统的抗肿瘤药主要作用于DNA、RNA或者微管蛋白等细胞共有部分，致使其选择性低、毒性大，其副作用往往导致患者无法继续治疗。因而人们把目光投向了以信号转导通路在正常细胞与肿瘤细胞间及不同肿瘤细胞间的差异性为基础的新型抗肿瘤药物的研发领域。于是作为信号转导通路中的重要部件——激酶，成为了当前的研究热点。

近期研究表明，p90核糖体S6激酶2(RSK2)在人乳腺癌细胞和前列腺癌细胞中均观察到其过表达的现象，并且该激酶还与精神障碍相关的CLS(Coffin-Lowry Syndrome)有关(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry，2008，8，710-716)。此外，RSK2在骨髓瘤细胞的造血转移过程中也起着关键的作用，与头颈部鳞状细胞癌密切相关(The Journal of Clinical Investigation 120(4)，1165-1177，2010)。因此，RSK2被认为是与癌症发病关系最为密切的RSK激酶亚型，并作为新一代抗肿瘤药物的靶点而引起了国际制药公司的重视和研究。

p90核糖体S6激酶家族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包含四个亚型：RSK1～4。作为Ras/MAPK信号通路中ERK1/2的下游，RSK激酶在该通路中起着重要的作用(Frontiers in Bioscience，2008，13，4258-4275)。RSK2具有两个激酶区域，即C端激酶域(CTKD)和N端激酶域(NTKD)。这两个结构域的ATP结合位点均可作为潜在的药物结合位点进行研究。目前已有一些选择性的ATP竞争型RSK2抑制剂的报道(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry，2008，8，710-716)，其中礼来公司的RSK2NTKD特异性抑制剂Enzastaurin已进入三期临床。

总体上，相比酪氨酸激酶抑制剂的研究而言，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂的研究相对较少，系统的RSK2抑制剂的筛选和合成研发尚未见报道。因此，寻找新的RSK2高选择性抑制剂具有重要的应用前景和临床意义。

发明内容

本课题组采用计算机辅助药物设计手段建立了RSK2特异性小分子抑制剂的虚拟筛选平台，综合药效团及分子对接的方法，对商业化合物数据库(包括ACD-3D(化学品库)、ACD-SC、MDDR-3D(药物活性数据报道库)和CNPD)进行筛选，并进行体外RSK2分子水平和细胞水平的活性测试，发现了一批具有RSK2抑制活性的先导结构。其中巴比妥酸类活性最好的化合物I-26，其抑制率和IC₅0分别为87.05％和1.95μM。

本发明以RSK2为靶标，以巴比妥酸类化合物为先导结构进行优化和改造，设计并合成了一系列巴比妥酸类的衍生物(通式I)，其中一些化合物是未见文献报道的新化合物。除对合成的化合物进行了结构表征外，还对该系列化合物进行了分子水平及细胞水平的活性测试，并发现了一些巴比妥酸类RSK2抑制活性较好的化合物。

因此，本发明第一方面提供下式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物：

式中，X代表O或者S；

R¹，R²分别独立地代表H、C₁-C₆烷基、和任选取代的苄基；

R³为氢、C₁-C₆烷基、任选取代的苄基、乙酰基、或任选取代的苯甲酰基；

A代表任选取代的芳基。

更优选地，本发明提供一种下式II化合物：

式中，