[发明专利]新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一类新颖的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用。

背景技术

糖肽类抗生素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicilli n-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)感染的首选药物。然而，以糖肽类抗生素作为MRSA的经验治疗导致了细菌耐药性的发展，例如MRSA对万古霉素的敏感性有所下降，这将对临床抗感染治疗产生严重威胁，因此，寻找能够对耐药菌株有效的新型糖肽类抗生素迫在眉睫。

中国专利200910053906.9报道了一个新型糖肽类化合物，结构如本发明的化合物(II)所示，具有抗菌活性，其新颖性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键，对其进行结构修饰的研究未见文献报道。

发明内容

本发明的一个目的是为了提供通式(I)所示的各种系列的糖肽类衍生物及其药学可接受的盐：

其中，R₁为C₃～C₉饱和脂肪烃基、癸胺基甲基、或芳香基团，该芳香基团为未取代或取代的苯环、联苯环、或萘环，苯环、联苯环、或萘环的取代基为带有一个或多个的卤素、羟基、氨基、C₁～C₉的烷氧基、硝基、或异丙基；R₂是H或CH₂-R₃，R₃是C₃～C₉饱和脂肪烃基团。

优选地，R₁是苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、联苯基、4’-氯-联苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4，5-三氟苯基、4-正壬氧基苯基、4-正辛氧基苯基、4-正己氧基苯基、1-萘基、2-萘基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、正丁基、正丙基、癸胺基甲基。

优选地，R₂是氢、正癸基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、正丁基。

本发明中，所述的在药学上可接受的盐较佳的为碱金属、碱土金属的盐或与酸形成的盐。其中，所述的碱金属较佳的为钠或钾；所述的碱土金属较佳的为钙或镁；所述的酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸。

本发明还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述糖肽类衍生物或其在药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。

本发明的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。制剂中，本发明的化合物的重量含量为0.1％～99.5％，优选的含量为0.5～90％。

上述药物组合物施加于需要治疗的患者的一般剂量可以参照万古霉素和去甲万古霉素的现有剂量，例如成人可以为0.1～2.0g/d，具体可根据患者的年龄和病情等变化。本发明的化合物可以按常规方法成盐，例如制成盐酸盐。

本发明的进一步目的是提供上述通式化合物的制备方法。

本发明中通式(I)所示的化合物可由下列合成路线制得：

其中，R₁和R₂的定义同上

具体方法包括如下：

方法A：当R₂＝H，R₁如权利要求1所定义时：