[发明专利]磷酸肌酸二钠盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物制备技术领域，特别涉及磷酸肌酸二钠盐的制备方法。

背景技术

磷酸肌酸二钠盐(N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐)具有心肌保护功能，可对冠状动脉阻塞引起的心肌梗塞及心律失常提供保护。动物试验显示，短期和长期使用磷酸肌酸二钠盐进行治疗均无潜在毒性，也无致畸作用。前苏联，意大利等国家在1987年就作了大量研究，将磷酸肌酸二钠盐作为心肌保护剂首先应用于心脏外科手术中，配制在心麻溶液中使用。结果显示用药组血流动力很快恢复，纤颤率减少，窦性心率也很快恢复，对缺血缺氧的心肌细胞膜有良好的保护作用。1992年，在广泛研究的基础上，意大利欧辉制药厂首先将磷酸肌酸二钠盐开发新药上市，由于疗效确切，副作用小，磷酸肌酸二钠盐一上市就在欧美等发达国家的心脏手术，心肌梗塞等心肌疾病治疗中等到了广泛的应用，取得了良好的效果。1995年我国开始进口注射用磷酸肌酸二钠盐，当年销售额就达2亿人民币左右(零售价格约为200元/支)。目前磷酸肌酸二钠盐的制备方法主要有合成法、生物提取法和酶法。

酶法合成如IT1044765的专利报道，该法具有反应条件温和、反应速率快、专一性强等特点。但酶反应的最适条件不易控制，且反应结束除去酶蛋白比较困难。而生物提取法又主要以肌肉组织为原料，成本很高。

因此，目前制备磷酸肌酸二钠盐的主要途径还是化学合成。美国专利US3632603中采用肌酐合成，由于肌酐的溶解性非常差，在有机溶剂中几乎不溶，需用大量三氯氧磷做溶剂，且在回流状态下反应，反应剧烈，杂质非常多，纯化困难，在后处理过程中，绝大部分为磷酸盐，环境污染严重，在除大量无机盐过程中相当困难，往往需要用离子交换树脂，且树脂用量大，设备要求高，很难进行工业化生产。美国专利US3036087(以及美国专利US0150883、医药工业杂志2009，40(3)：172-173)采用亚磷酸二苄酯及甲基异硫脲为原料经多步反应合成磷酸肌酸二钠盐，路线长，使用有毒试剂氧化汞，实际生产困难；哈尔滨工业大学学报，(2004，9(4)：124-126)报道采用磷酸肌酸与溴化钡反应，生成磷酸肌酸钡沉淀，除去其他无机盐后，再在水溶液中和硫酸钠交换成硫酸钡沉淀和磷酸肌酸二钠盐溶液，从而去除无机盐，该法无机钡盐纯化困难，如果纯化不好，可溶性钡盐随着磷酸肌酸二钠进入血液，具有强烈的毒性，存在较大的风险。中国专利CN101486730A采用肌酸与乙腈混合，搅拌后溶清，依次加入二异丙基乙胺和三氯氧磷，搅拌下反应生成磷酸肌酸二钠盐。本发明的发明人根据此方法，无法使肌酸在乙腈中溶解变清，在加入二异丙基乙胺和三氯氧磷后跟踪反应3天，肌酸始终没能溶解，也没检测到有产物存在。由于肌酸在碱水和各类有机溶剂中的难溶特性很难克服，故以肌酸作为原料来制备磷酸肌酸二钠盐，很难实现。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供磷酸肌酸二钠盐的制备方法，该方法原料廉价易得，反应条件温和，工艺简单易控，产品收率高、纯度高。

本发明磷酸肌酸二钠盐的制备方法，合成路线如下所示：

或者

R₁为1～8个碳原子的烷基；X为盐酸、硫酸、碳酸、硝酸、醋酸、枸橼酸或苹果酸；

A、以式I或式II化合物为原料在碱性条件下与三氯氧磷反应生成式III化合物；

B、式III化合物加入到NaOH水溶液或碱性钠盐的水溶液中水解；

C、步骤B水解后的反应液用酸调节pH至8～9制得磷酸肌酸二钠。

步骤A三氯氧磷与原料的用量分别为1.1～6摩尔份、1摩尔份。

步骤A碱性条件通过在反应体系添加有机碱实现，有机碱选自N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、二乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种。优选的，有机碱为N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、二乙胺、三乙胺或吡啶。

有机碱的用量优选为3～10摩尔份。

步骤A反应时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯中的至少一种；优选为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或甲苯。

为了避免反应时局部三氯氧磷浓度过大，步骤A三氯氧磷最好溶解于有机溶剂中添加，质量浓度优选为10～30％。有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯中的至少一种；优选为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或甲苯。

步骤A反应时：温度-20～10℃。反应时间优选为3～8小时。