[发明专利]一种依达拉奉的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种依达拉奉的制备方法。

背景技术

依达拉奉(Edaravone，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是一种强效自由基清除剂及抗氧化剂，本品属亲脂类化合物，易透过血脑屏障被吸收。依达拉奉是日本三菱化学公司研制开发的脑保护剂，于2001年6月1日在日本上市。其作用机理是清除缺血后增加的自由基，抑制脂质过氧化反应，对组织起到保护作用。在临床上，本品可用于改善脑梗塞急性期患者的神经、日常生活行为等症状，其副作用轻微，疗效显著，有良好的预后效果。其分子结构式如下：

依达拉奉是在专利US4857542中首次描述。US4857542公开了依达拉奉结构，显示出对循环系统紊乱具有有效的预防和治疗，特别作为脂质过氧化抑制剂和脑功能障碍治疗具有很好的效果。US4857542公开了苯肼和乙酰乙酸乙酯在无水乙醇中回流反应，制得依达拉奉，收率为65％。

WO2006//71730公开了苯肼和乙酰乙酸乙酯在醋酸中，50℃反应，浓缩醋酸再用乙酸乙酯萃取，制备得到依达拉奉，收率为86％。由于醋酸沸点比较高且酸性比较强，采用这样的工艺会造成巨大的能耗浪费及设备腐蚀，不适合于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种工艺简单、成本低、收率高、质量好、环境友好且适合工业生产的依达拉奉的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种依达拉奉的制备方法，其包括合成方法和精制方法，具体为：

(a)合成：在醇类溶剂中，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在40～90℃及酸催化剂作用下反应制备依达拉奉，反应后再加入非醇类溶剂进行冷却析晶，得到依达拉奉粗品。

(b)精制：将依达拉奉粗品溶解在醇类溶剂中，向其中加入非醇类溶剂进行冷却析晶，得到依达拉奉精品。

本方法的反应路线如下：

在步骤(a)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，优选为乙醇。步骤(a)中所述的非醇类溶剂选自正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、石油醚和乙酸乙酯中的一种或几种，优选为正己烷或环己烷，该类溶剂可以在65℃以下加入。

步骤(a)中所述的酸催化剂选自盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、酒石酸和柠檬酸中的一种或几种，优选为醋酸和酒石酸。步骤(a)中苯肼与醇类溶剂的质量体积比为1∶1～1∶10(g/ml)，优选为1∶2～1∶5(g/ml)。步骤(a)中苯肼与酸催化剂的质量比为1∶0.01～1∶0.5，优选为1∶0.1～1∶0.2。步骤(a)中苯肼与乙酰乙酸乙酯的反应温度为40～90℃，优选为60～85℃。步骤(a)中所述的苯肼与非醇类溶剂的质量体积比为1∶0.1～1∶5(g/ml)，优选为1∶0.1～1∶1(g/ml)。所述苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶0.8～0.8∶1。步骤(a)中冷却析晶的温度一般在0～10℃。

在步骤(a)析晶后还可进一步如下处理：分离出晶体，并用所述醇类溶剂和/或非醇类溶剂洗涤，最后减压干燥，得到依达拉奉粗品；其中所述洗涤优选采用分次进行；所述减压干燥优选在1.33～3.33kPa、80～100℃下进行。步骤(a)得到的依达拉奉粗品的纯度在99％以上。

步骤(a)的反应可进一步在惰性气体保护下进行。

在一个实施方案中，步骤(a)采用如下步骤：先加入乙醇，室温搅拌下加入苯肼、乙酰乙酸乙酯和醋酸，氮气保护，升温至75～80℃，反应1～3h后停止加热，继续搅拌冷却至50～65℃后，加入正己烷，冷却至0～10℃，保持温度搅拌析晶1～3h，减压过滤，依次用乙醇、正己烷和乙醇洗涤滤饼，减压干燥3～5h，得到依达拉奉粗品。

在步骤(b)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，优选为乙醇。步骤(b)中所述的非醇类溶剂选自正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚、石油醚和乙酸乙酯中的一种或几种，优选为正己烷，该类溶剂可以在65℃以下加入。

步骤(b)中所述的依达拉奉粗品与醇类溶剂的质量体积比为1∶1～1∶10(g/ml)，优选为1∶2～1∶5(g/ml)。步骤(b)中依达拉奉粗品的溶解在惰性气体保护及温度60～90℃下进行，所述温度优选为70～85℃。步骤(b)中所述的依达拉奉粗品与非醇类溶剂的质量体积比为1∶0.1～1∶5(g/ml)，优选为1∶0.1～1∶1(g/ml)。