[发明专利]一种(4R-cis)-6-取代-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法

权利要求书

1.一种(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯由下述结构式(VIII)表示：

其中，R代表甲醛基或甲醇基；

其制备方法包括以下步骤：

1)式(I)在羟基保护剂和催化剂的存在下，生成式(II)；

其中，X代表卤素，Z代表羟基保护基；

2)式(II)与有机锌试剂反应，并通过酸水解生成式(III)；

3)式(III)经过硼氢化还原反应生成式(IV)；

(IV)；

4)式(IV)与2，2-二甲氧基丙烷反应生成式(V)；

5)式(V)脱除X基团，通过水解反应生成式(VI)；或者式(V)经氧化，得到式(VII)；

2.根据权利要求1所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，在惰性气体保护下的溶剂中，于-5℃～40℃时反应，所述惰性气体为氮气或氩气；所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚；所述羟基保护剂为三甲基氯硅烷、三甲基硅三氟甲磺酸酯、六甲基二硅胺烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基硅三氟甲基磺酸酯、叔丁基二苯基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；所述催化剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑或4-二甲氨基吡啶。

3.根据权利要求1所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述有机锌试剂与化合物II的摩尔比为1.0～5.0，所述酸水解所用的酸为盐酸、硫酸或醋酸。

4.根据权利要求3所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述有机锌试剂由活化的锌与溴乙酸叔丁酯在溶剂中，于-20℃～120℃时反应制成。

5.根据权利要求4所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚。

6.根据权利要求1所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述还原反应是在溶剂中，存在配体及还原剂的条件下，于-100～20℃进行反应。

7.根据权利要求6所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂由低级脂肪醇(C1-C4)与乙醚或四氢呋喃混合而成，所述低级脂肪醇(C1-C4)与乙醚或四氢呋喃的体积比0.05∶1～1.2∶1；所述配体为三乙基硼、乙氧基二甲基硼、丙氧基二甲基硼、甲氧基二乙基硼、丙氧基二乙基硼、甲氧基二丙基硼或乙氧基二丙基硼，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。

8.根据权利要求1所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤4)中，所述2，2-二甲氧基丙烷与化合物IV的摩尔比为1.0～10，在催化剂樟脑磺酸的催化下反应。

9.根据权利要求1所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，在步骤5)中，所述取代反应是在溶剂中在酰化剂存在的条件下，于20～120℃发生乙酰氧基化反应4～60小时后，再在碱存在下水解0.5～24小时，最终获得化合物VI；所述氧化反应是在溶剂和氧化剂的存在下，在碱性条件下，于20～120℃，反应4～60小时，最终获得化合物VII。

10.根据权利要求9所述的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述取代反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺或丙酮；所述酰化剂为醋酸钠、醋酸钾或四丁基醋酸铵中的一种或两种混合物；所述水解用的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、甲醇钠或乙醇钠；所述水解所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚；所述氧化反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺或丙酮，所述氧化剂为二甲基亚砜、碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。