[发明专利]一种(4R-cis)-6-取代-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，属于制药领域。

背景技术

(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂药罗苏伐他汀(Rosuvastatin)的一个重要中间体。目前有很多关于该化合物合成路线的报道。

G.Wess等人(Wess，G.et al.Tetrahedron Lett.1990，31，2545)报道了一种以(S)-3，4-二羟基丁酸甲酯为起始原料，经以下几步生成目标化合物。

该路线收率低，脱保护困难，de值(非对映体过量百分率Diastereoisomeric excess)不高。且需要用昂贵的二异丙基氨基锂(LDA)作为缩合反应的催化剂，成本较高不适用于工业生产。

美国专利US5399722提供了一种以氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经苄氧化，再用RuCl2[(R)-BINAP]催化氢化，经Claisen缩合增长碳链，用硼氢化钠还原3号碳上的羰基，丙酮叉保护3，5位羟基，再用钯碳将苄基脱去，得到目标化合物。其合成路线如下：

该路线中Claisen酯缩合这步反应中副产物多收率低，且所得最终化合物的de值不高。

专利WO03/053950提供了一种以手性3，4-环氧丁酸酯为起始原料，经以下步骤合成目标化合物(4R-cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸酯的方法：

该方法原料不易得，且收率低。

特开平2-262537报道的合成路线如下：

该方法需用剧毒的氰化钾，且最后一步需要在强碱条件下脱除苯甲酰基，这样会使酯基发生皂化反应从而导致收率降低。

USP6472544提供了以3-羟基-4-卤代丁酸酯为原料，经以下步骤合成(4R-cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯：

该反应在还原的过程中需要应用生物酶技术，虽然该方法立意新颖，但其操作过程很难控制且所得化合物de值不甚理想。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种简单易行的(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，该方法无需经过复杂的纯化过程，只需在最后一步进行纯化，提高了收率，大幅度地降低了成本，适合大规模工业生产。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，所述(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯由下述结构式(VIII)表示：

其中，R代表甲醛基或甲醇基。

其制备方法包括以下步骤：

1)式(I)在羟基保护剂和催化剂的存在下，生成式(II)；

其中，X代表卤素，Z代表羟基保护基；

2)式(II)与有机锌试剂反应，并通过酸水解生成式(III)；

3)式(III)经过硼氢化还原反应生成式(IV)；

4)式(IV)与2，2-二甲氧基丙烷反应生成式(V)；

5)式(V)脱除X基团，通过水解反应生成式(VI)；或者式(V)经氧化，得到式(VII)；

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，在步骤1)中，在惰性气体保护下的溶剂中，于-5℃～40℃时反应。

进一步，所述惰性气体为氮气或氩气；所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚；所述羟基保护剂为三甲基氯硅烷、三甲基硅三氟甲磺酸酯、六甲基二硅胺烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基硅三氟甲基磺酸酯、叔丁基二苯基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；所述催化剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑或4-二甲氨基吡啶。

进一步，在步骤2)中，所述有机锌试剂与化合物(II)的摩尔比为1.0～5.0，所述酸水解所用的酸为盐酸、硫酸或醋酸。

进一步，所述有机锌试剂由活化的锌与溴乙酸叔丁酯在溶剂中，于-20℃～120℃时反应制成。