[发明专利]紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制备方法、用途

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种医药化工技术领域的化合物及其制备方法和用途，具体是一种紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制备方法、用途。

背景技术

紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药，可分为硬紫草(Lithospermum erythrohizon)，又名东北紫草和软紫草(A.euchroma Johnst)，又名新疆紫草。硬紫草中的主要有效成分为紫草素及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁及其衍生物，紫草素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。这些成分均具有抗菌、抗炎、抗癌、治疗烧烫伤等作用。紫草素的抗肿瘤作用已被许多研究报道所证实，但由于它的毒副作用限制其临床应用。

经对现有技术的文献检索发现，中国专利文献号CN1420111A公开了一类萘茜衍生物及其制备方法和用途，以及该类化合物对端粒酶的抑制作用和抗肿瘤作用，这些化合物是紫草素的侧链羟基酰化衍生物；

《乙酰紫草素及其类似物调控孤儿受体Nur77介导凋亡通路》(癌症研究，68：8871-8880，2008)中公开了乙酰紫草素母核氧乙酰化后生成三乙酰化合物毒性降低并具有独特抗肿瘤机制：诱导孤儿核受体Nur77出核，靶向定位线粒体并与Bcl-2交互作用，使之构象发生改变，释放细胞色素c，导致细胞凋亡。因此，紫草素母核引入氧乙酰基可能是解决紫草素毒性间题有效方法之一。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制备方法、用途，化合物为新的紫草素衍生物，与紫草素比较体外肿瘤细胞抑制试验显示细胞毒作用降低，动物体内抗肿瘤试验显示出一定的抑制肿瘤生长作用，可用于恶性肿瘤的治疗或作为前药用于恶性肿瘤的治疗。同时，本发明涉及的制备方法所需的原料易得，合成路线短，条件温和。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及一种紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物，其结构式为：

其中：R＝1～7个碳原子的烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃、芳烃，或含杂原子烷烃、环烷烃、环烯烃、芳烃；基团R₁＝R₂＝COCH₃且基团R₃＝R₄＝H或者基团R₁＝R₂＝R₃＝R₄＝COCH₃。

所述的紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物的结构式优选为：

本发明涉及上述紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物的用途，将该紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物用于制备抗肿瘤药物。

本发明涉及上述紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物(结构式II)的制备方法，包括如下步骤：

步骤一，在氮气保护下，将紫草素溶于无水二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，与有机酸缩合得相应的侧链氧酰基化紫草素衍生物；

步骤二，在氮气保护下，将侧链氧酰基化紫草素衍生物溶于无水二氯甲烷中，之后依次加入过量的乙酸酐、催化量的N，N二甲基吡啶或碘，充分搅拌，得紫草素萘茜母核氧二乙酰化衍生物；

本发明涉及上述紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物(结构式III)的制备方法，包括以下步骤：

步骤一，在氮气保护下，将紫草素溶于无水二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，与有机酸缩合得相应的侧链氧酰基化紫草素衍生物；

步骤二，在氮气保护下，将侧链氧酰基化紫草素衍生物溶于无水二氯甲烷中，之后依次加入过量的乙酸酐、催化量的N，N二甲基吡啶或碘，过量的盐酸活化锌粉，充分搅拌，得1，4，5，8-氧四乙酰化紫草素衍生物；

所述的N，N二甲基吡啶(DMAP)与N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)按质量比的比例为：1∶20～30；

所述的有机酸与紫草素摩尔比例为：1.0～1.5∶1；

所述的乙酸酐的用量为侧链氧酰基化紫草素物质的量的20倍以上；

所述的盐酸活化锌粉的用量为侧链氧酰基化紫草素物质的量3以上；

所述的催化量的N，N二甲基吡啶或催化量碘的用量与紫草素质量比控制在为1∶7～15。

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明的化合物为新的紫草素衍生物，与紫草素比较体外肿瘤细胞抑制试验显示细胞毒作用降低，动物体内抗肿瘤试验显示出一定的抑制肿瘤生长作用，可用于恶性肿瘤的治疗或作为前药用于恶性肿瘤的治疗。同时，本发明的涉及的制备方法所需的原料易得，合成路线短，条件温和。

附图说明