[发明专利]雷洛昔芬的环糊精包合物及其制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及雷洛昔芬的环糊精包合物制备方法。并用该包合物可以制备成治疗绝经后妇女的骨质疏松症的口服固体制剂。

背景技术

磺丁基-β-环糊精是20世纪90年代美国CyDex公司开发。与β-环糊精相比水溶性大大提高，在水中溶解度大于500g/L，并且溶血性、肾毒性远低于β-环糊精，对人体安全，是难溶性药物理想的增溶剂。

目前辉瑞公司已成功开发了以磺丁基-β-环糊精作为包合材料的抗精神病药物geodone(齐拉西酮，Ziprasidone)口服固体制剂，并在美国、瑞典上市；美国CyDex公司应用磺丁基-β-环糊精成功开发了抗真菌药物Vfend(伏立康唑，Voriconazole)口服固体制剂。

雷洛昔芬，即6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。结构式如下：

该化合物是苯并噻吩类化合物中特别有用的化合物，在许多体外和体内试验模型中雷洛昔芬可竞争性地抑制雌激素作用。除了其雌激素拮抗作用外，该化合物也显示出来某些类似雌激素的作用。最近报告表明，雷洛昔芬可以用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。

雷洛昔芬常以其盐酸盐的形式给药，但是其在水中的溶解性极差，通过用磺丁基-β-环糊精包合制成制剂后，解决掉其水溶性差的问题，提高药物的溶解度增加药物的生物活性，通过修饰药物的释放位点增加药物的稳定性或延长药物在肠胃的释放时间、减少药物对局部组织的刺激性。

发明内容

本发明的目的在于提出一种制备雷洛昔芬的环糊精包合物技术。

本发明的另一个目的在于提出使雷洛昔芬的环糊精包合物制备成适用于绝经后妇女的骨质疏松症的口服固体制剂。

本发明中雷洛昔芬的环糊精包合物中的雷洛昔芬指的是雷洛昔芬或其可以药用的盐及溶剂化物，包括衍生自无机的和有机的酸所形成的盐，包括但不限于盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐。

本发明中雷洛昔芬的环糊精包合物中的环糊精指的是磺丁基-β-环糊精(SBE₇-β-CD)。

本发明中雷洛昔芬的环糊精包合物中两者的质量比为1∶(1～9)，优选的为1∶(4～7)。

环糊精包合实验

分别取4g，8g，12g，16g，20g，24g，28g，32g，36g磺丁基-β-环糊精分别置于同样容器中，依次加入4g雷洛昔芬原料药，使雷洛昔芬对磺丁基-β-环糊精的质量比为1∶1到1∶9，搅拌均匀，用胶体磨粉碎研磨，静置12小时，观察，结果如下：

上述实验均在灯检仪下观察，实验表明，在不同比例时磺丁基-β-环糊精对雷洛昔芬包合效果随着所用磺丁基-β-环糊精用量的增加成正比例增加，当两种物质质量比为1∶3时，可以得到澄清溶液，考虑经济等因素，优选雷洛昔芬与磺丁基-β-环糊精质量比为1∶(4～7)，最优选的为1∶4。

在针对雷洛昔芬的环糊精包合物进行稳定性考察时发现，将其包合物溶液灌封于安瓿瓶中，80℃加热10天和100℃水浴3小时，磺丁基-β-环糊精用量越大，对雷洛昔芬的增溶量越高，PH升高，增溶效果好，但存在包合物溶液发生氧化并且稳定性降低的现象，故本发明在制备包合物时加入抗氧剂以防止氧化、增强其稳定性。

本发明中雷洛昔芬的环糊精包合物的制备方法为：

将比例量磺丁基-β-环糊精溶于适量纯化水用水，加入雷洛昔芬、抗氧剂维生素E，室温充分研磨混匀或胶体磨粉碎混匀或加热搅拌混匀，静置，过滤，减压干燥或冷冻干燥，得包合物。

本发明中用雷洛昔芬的环糊精包合物可以用来制备各种口服固体制剂，所制备的口服固体制剂可以是片剂、胶囊剂等。

本发明所提出的一种雷洛昔芬的环糊精包合物的口服固体制剂以片剂为例组成为：

上述组成所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸。

所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠。

所述赋形剂包括但不限于微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉。

所述稀释剂包括但不限于乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、甘露醇。

所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠。

所述表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、月桂酸钠、十二烷磺基琥珀钠。