[发明专利]一种含盐酸法舒地尔的滴眼剂及其制备

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含盐酸法舒地尔的滴眼剂及其制备方法。

背景技术

法舒地尔，是一种Rho激酶制剂，其药理作用主要包括：

1.抑制钙敏化效应，扩张血管。所谓钙敏化效应，在平滑肌的收缩过程中，肌球蛋白轻链(myosin light chain，MLC)的磷酸化水平是决定平滑肌的收缩程度的一个重要因素，MLC的磷酸化水平受到依赖Ca2+钙调蛋白(calmodulin，CcM)的肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase，MLCK)和Ca2+非肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain phosphase，MLCP)的双重调节。MLCK磷酸化MLC的Ser19位点，引起肌动蛋白-肌球蛋白系统的活化，导致平滑肌的收缩；MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收缩进一步加强，即增加了收缩或调解装置对Ca2+的敏感性，一系列证据显示这种钙敏化机制主要是通过三聚体G蛋白(Gq和G12/13)、RhoA及其底物Rho激酶(Rho kinase，ROK)介导。法舒地尔通过阻断Rho激酶对MLCP的抑制作用，抑制钙敏化效应，介导血管平滑肌舒张，扩张血管。

2.抑制炎细胞的迁徙和浸润，减少炎症介质的产生，减轻炎症反应肌动蛋白一肌球蛋白系统不仅参与了平滑肌的收缩，在非肌肉细胞的迁徙和形成改变过程中也发挥了重要作用。由于肌动蛋白--肌球蛋白系统受到由Rho激酶介导的钙敏化效应的调节，法舒地尔通过拮抗Rho激酶就可以有效地抑制炎细胞的迁徙和浸润。另外，法舒地尔通过Rho激酶和其他蛋白激酶，可以减少炎症介质的产生，从而减轻炎症反应，发挥组织保护作用。

3.增加内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表达，促进一氧化氮(NO)生成eNOS的表达受到Rho激酶的调控，但具体机制不详。法舒地尔通过拮抗Rho激酶可以增加eNOS的表达，提高eNOS活性及NO的产量，发挥其药理作用。

4.抑制细胞增殖，减轻器官重构，近年来的研究提示，Rho/Rho激酶通路参与了对细胞增殖和器官重构的调控。因此，法舒地尔通过抑制Rho激酶可以有效地抑制细胞增殖，减轻器官重构。

此外，法舒地尔通过降低血液中葡萄糖和同型半胱氨酸的浓度、拮抗氧化应激，可以防止糖尿病和高同型半胱氨酸血症大鼠的血管内皮功能紊乱；将法舒地尔应用于胰岛素抵抗的Zucker肥胖大鼠，可以降低血压，纠正葡萄糖和脂质代谢紊乱，抑制胰岛素受体底物(IRS-1)的丝氨酸磷酸化及胰岛素信号传导通路的紊乱，恢复乙酰胆碱和硝普钠对血管的扩张作用；用Hydroxy fasudil处理培训的成骨细胞，可以增加骨形成蛋白-2(BMP-2)和骨钙素的mRNA表达的抑制作用，提示法舒地尔通过抑制Rho激酶可能对骨质疏松有治疗作用；用法舒地尔处理培养的未受刺激的大鼠皮质星形胶质细胞，说明法舒地尔通过拮抗、Rho激酶可以影响星形胶质细胞的形态。

随着对于法舒地尔药理作用认识的不断深入，其临床应用领域也不断得到扩展。除了防治SAH后的慢性脑血管痉挛，将其用于治疗其他疾病。

其临床主要用于：

1.防治SAH后的慢性脑血管痉挛，减轻SAH病人的缺血性脑损伤。

2.改善缺血性中风病人的预后，

3.抑制冠状动脉痉挛，减轻缺血性心肌损伤，改善冠心病患者的心功能。

4.治疗肺动脉高压。

目前盐酸法舒地尔已用于临床的剂型主要是注射剂，虽然起效快，生物利用度高，但是注射液的安全性及机体适用性差，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危险，甚至造成无法挽回的后果。此外注射时的疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。

已知眼用药物吸收的途径主要有2条：1)角膜吸收，主要适用一般脂溶性药物；2)结膜吸收，主要指全身作用，亲水性及多肽蛋白药物，经过调查，目前国内眼用药水品种较少，为此我们针对法舒地尔的剂型方面进行研究，法舒地尔有很好的水溶性，这使得研究法舒地尔眼用制剂起到全身治疗作用成为可能，能遍布全身起到治疗脑血管疾病的作用。

本发明同时发现法舒地尔眼用制剂可以降低眼内压，对白内障有一定疗效，因此本发明具有很大意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含盐酸法舒地尔的滴眼剂及其降低眼内压，对青光眼，白内障的应用及制备方法。