[发明专利]手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途

说明书

技术领域

本发明属药物合成与生物效用专利，旨在开发具有药用价值的全新手性3-羟基吡啶-4-酮类铁离子（III）螯合剂，该类化合物对于体内铁元素过量积累所致的毒性症状，如地中海贫血和其他依赖长期大量输血的疾病，以及局部组织内铁离子过量积累所造成的损伤具有特别的药用价值。

背景技术

许多人类和兽类的疾病都和体内过量积累的金属元素元素有关，如铁元素，在这些疾病中，过量的铁元素会在各种组织中积累，这被称为铁过量症, 之前被称为铁质沉着出血症。过量的铁元素主要有以下来源，1）长期大量输血，2）由于贫血等疾病刺激胃肠道吸收过量的铁元素。重复大量输血对于某些严重的贫血病人来说是很有必要的，例如β型重症地中海贫血，以及其他需要输血治疗的贫血症。经胃肠道吸收过量铁元素的情况通常发生在血色病人身上，抑或是某些不需要输血的贫血症，如中度地中海贫血。铁过量症若不经治疗可导致严重的组织损伤，特别是肝脏，心脏和内分泌脏器，最终可致死。铁离子螯合剂可以移走并清除脏器中过量的铁元素，缓解相应的病症和降低致死率。

去铁胺（DFO）是长期以来被公认为有效的铁离子螯合剂。但在治疗上述疾病中，其最大的劣势在于DFO及其盐类的口服吸收能力很弱。因此，采取慢速静脉注射给药的方法（8~12小时/天），病人在接受治疗是需要佩戴一个便携给药装置，比如将注射针筒装在一个机械推压器上。此种方法不但不方便，并且成本昂贵，很大程度上限制了DFO的普及使用，尤其是对于地中海贫血频发地区，如地中海沿岸、中东、印度以及东南亚，对于世界范围内的疟疾以及一些非洲国家镰状细胞性贫血症的治疗也无推动作用，而这些疾病对于上述地区的人口来说是很严重的问题。

DFO.

UK Patent No. 2, 13, 807，US Patent No. 4, 585, 780及其他诸多科研文献描述了3-羟基吡啶-4-酮类衍生物用于治疗多种铁过量疾病，尤其针对一些病理性症状，如地中海贫血症，镰刀状红细胞贫血，小儿再生障碍性贫血以及自发性血色素沉着症，通常前三种疾病的治疗是通过多次输血。3-羟基吡啶-4-酮类衍生物，特别是CP20（商品名Ferriprox）除了可用于全身性铁过量症，还可用于治疗某些局部铁元素过量分布，尽管病人并未表现出全身性铁过量，例如，抑制某些神经退行性疾病和肿瘤疾病中由过量铁离子介导的自由基反应。CP20最大的缺陷在于其3位羟基在体内易被糖苷化，使其半衰期很短（约2至3小时），因此给药剂量大，相应的毒副作用也比较明显。

Ferriprox

US Patent No. 6, 465, 504描述了一系列3,5-二苯基-1,2,4-三氮唑类化合物，其中已上市的有Exjade（商品名），它对铁（III）离子具有很强的亲和性，但是由于其活性基团含有两个氧负离子，以及含有一个羧基；同时它又是三齿配体，在螯合铁（III）离子时形成Fe-L₂型配合物，其自身带三个单位负电荷，这非常不利于其从细胞/组织内排出。除此之外，由于其活性基团包含一个具有孤对电子的氮原子，Exjade对体内的锌元素平衡会造成影响，同时，由于其两个酚羟基位置不同（形成类似于顺/反异构的分子内氢键结构），它可与多个锌离子络合形成大分子量的聚合物，同样不利于从细胞内排出。

Exjade

手性药物的吸收、分布、代谢和排泄在很大程度上都跟其手性中心的立体结构有关。对于药物吸收，经过主动转运机制进入体内的手性药物一般通过特殊的运载蛋白进入到细胞内，而这些蛋白质对于对映体分子的识别能力不同，造成对映体之间的吸收差异；对于手性药物的分布，血浆蛋白结合作用和组织结合作用都有不同程度的立体选择性，使得对映体之间产生体内分布差异；药物代谢的立体选择性系指底物被生物转化时，对映体之间被生物系统代谢的途径和速率不同，其中一个对映体可能呈优势代谢，因此它对于药物的体内转化和半衰期等指标具有重要意义；经肾小球过滤和肾小管分泌与重吸收对手性药物的清除，具有立体选择性，而肾小球的滤过速率又与药物同血浆蛋白结合的选择性密切相关，因此对映体的排泄方式（尿液/粪便百分比）和速率也有差异。

与此同时，一对对映体与其配体的相互作用可存在有质的差异（有或无）或量的不同（强或弱），由此对映体之间的活性表现各异，在选择药用的某一对映体时，通常应全面考察一对对映体的药理活性、毒性和药代动力学等性质，综合加以判断。因此，本发明所包含的一系列手性3-羟基吡啶-4-酮衍生物对于体内排铁过程具有重要作用。