[发明专利]血管紧张素II受体拮抗剂用于提高胰岛素敏感性的用途

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：血管紧张素II受体拮抗剂，特别是替米沙坦用于提高胰岛素敏感性的用途；申请号：200480022096.6；申请日：2004年07月24日)的分案申请。

技术领域

本发明属于血管紧张素II受体拮抗剂领域，并涉及其用于治疗被诊断为糖尿病或怀疑有前驱糖尿病的人，用于预防糖尿病或者用于治疗血压正常患者的代谢综合症和胰岛素抗性的用途。

背景技术

2型真性糖尿病是两种病理生理学现象的病征，即由胰腺β细胞的胰岛素的分泌减少和目标器官肝、骨骼肌肉系统和脂肪组织的胰岛素抗性。通常存在这两种成分的复合性病变。这疾病被诊断为空腹-高血糖症，即禁食10-12小时后血糖浓度超过125mg葡萄糖/dl血浆的极限值。通过噻唑烷二酮(格列酮Glitazone)物质类的化合物可以有效治疗明显的2型糖尿病。这些化合物改善循环的胰岛素的利用，因此使血糖值下降(胰岛素敏感剂)。同时，通过反馈机理，较高胰岛素量得到降低，从而减轻胰腺负担。诸如曲格列酮(Troglitazone)、洛斯格列酮(Rosiglitazone)或皮奥格列酮(Pioglitazone)等胰岛素敏感剂通过结合到称为PPAR-γ(过氧化物酶体增生剂活化的受体，Peroxisomal Proliferator Activated Receptor)的特定核受体上而发挥作用。这些作为转录控制剂影响一系列对葡萄糖代谢和脂质代谢有意义的基因。通过这些功能，诸如前列腺素或合成的噻唑烷二酮(格列酮)的PPAR-γ配体有助于治疗2型糖尿病。通过PPAR-γ配体使葡萄糖下降的主要机理是诱导脂肪细胞的分化。通过PPAR-γ配体引起的强化脂肪细胞分化和脂肪组织改型使得骨骼-肌肉系统的游离的脂肪酸改变或再分配为脂肪组织，从而提高了肌肉中的葡萄糖代谢。

由于在诊断时，例如每两个2型糖尿病患者表明都有一个冠心病症状，因此认为，复合性物质代谢异常中增加的糖尿病原因可以推测表现为一系列危险因素，如葡萄糖耐性紊乱、空腹血糖升高、胰岛素抗性、高血压、脂质障碍(Dyslipidamle)或躯体肥胖症。对于具有高甘油三酯血症和低HDL-胆固醇的患者而言，胰岛素抗性的普遍性是特别明显的。称之为前驱2型糖尿病、代谢综合症、综合症X或胰岛素抗性综合症。在第一阶段，目标器官的胰岛素应答降低造成胰腺的胰岛素分泌升高，以便血糖水平保持在正常范围内。多年的过高或升高的胰岛素产量后，造成胰腺β细胞的胰岛素流出量不能进一步升高。从而开始病变的葡萄糖耐性阶段。生物体不再能足够快地吸收葡萄糖峰值。最终空腹血糖值持续较高，则表现为糖尿病。

WO95/06410公开了血管紧张素II受体拮抗剂用于治疗包括系统性自身免疫疾病的慢性炎症的用途。糖尿病是系统性自身免疫疾病众多实例之一。该自身免疫疾病属于1型真性糖尿病，大多出现在30岁以下年轻人中，其中，具有相应的遗传素质，在不同因素影响下，随着随后发生β-细胞异常而产生胰岛炎，结果胰腺更少地产生或不能产生胰岛素。2型真性糖尿病不被视为自身免疫疾病。

血管紧张素II受体拮抗剂被用于治疗高血压以及连续损害与高血压有关的心血管末端器官。在专业文献中通常将其归为代谢中性(metabolisch neutral)。Henriksen等人报道，在动物模型中通过活性物质依贝沙坦(Irbesartan)可以改善胰岛素敏感性(Hypertension 38：884-90，2001)。

发明内容