[发明专利]一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物及其用途，特别涉及含有甲磺酸溴隐亭或其可药用盐和胰岛素增敏剂的药物组合物及其制备治疗糖尿病及其并发症的药物中的用途。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组由环境和遗传因素共同作用引起的综合征，其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。糖尿病控制与并发症的临床试验(DCCT)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等多项循证医学研究已使人们对强化血糖控制的意义达成共识，血糖达标不仅可以预防或延缓糖尿病慢性并发症的发生，提高患者的生活质量，而且会大大降低糖尿病相关的医疗费用。然而现实中糖尿病患者的血糖达标率较低。据一项统计显示，我国接受治疗的糖尿病患者有2/3未达到治疗目标。随着2型糖尿病病程的延长，很多患者单纯依靠口服降糖药已经无法达到强化治疗的目标，此时胰岛素治疗就成为血糖达标的重要方法。

但是临床治疗中发现，胰岛素注射本身也存在如下问题：(1)只能降低注射期间的血糖，不能完全按血糖变化曲线控制血糖；(2)容易产生低血糖；(3)胰岛素的吸收稳定性差，吸收差异达52％；(4)不能有效控制并发症。

格列酮类药物(TZDs)是一类新型的胰岛素增敏剂，通过激活过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR s)γ而显著改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗状态，降低血糖，并且可通过活化PPARγ，下调TGF-β1，显著减少糖尿病患者尿微量白蛋白，从而延缓肾脏损伤。TZD s的肾保护作用可以独立于胰岛素增敏和糖脂代谢的调节而直接发挥，如抑制系膜增生、抑制炎症损害等。TZD s可能通过抑制ox-LDL的受体Lox-1的表达及由其引起的氧化应激，从而减轻ox-LDL对肾脏的损伤。其中吡格列酮(pioglitazone)是格列酮类最畅销的药物。

吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍。作用至少可持续1年，在临床对照试验中，吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用，能提高疗效。吡格列酮的临床试验还选择了脂类异常患者，患者经吡格列酮治疗，可降低三酰甘油水平，增加HDL-C，但LDL及TC则无一致性的改变。

罗格列酮属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。罗格列酮为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂。在临床研究中，空腹血糖(FPG)和HbA1c的检测结果表明，罗格列酮可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。罗格列酮对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。罗格列酮的绝对生物利用度很高，高达99％。

溴隐亭系麦角生物碱、选择性的液动多巴胺受体，临床上常用来治疗震颤麻痹，也可作为催乳激素抑制剂用于预防和制止生理性泌乳及伴随的闭经和不排卵。2009年5月6日，美国FDA批准溴隐亭速释片用于治疗II型糖尿病。研究证实溴隐亭速释片单一治疗或辅助磺酰脲、二甲双胍加磺酰脲治疗，均可改善对广大糖尿病患者的血糖控制，且不增加心血管疾病危险，为糖尿病患者提供了一条崭新的治疗途径。

临床前研究表明，增加多巴胺能活性可改善糖尿病症状，白日增加多巴胺能活性也是重要的。对糖尿病动物研究显示，白天的特定时间增加多巴胺能活性在生理学上是改善糖尿病代谢障碍最有效的“重新设定”生物时钟的有效手段。溴隐亭速释片一日1次早上用药，口服后不久可产生单一简短脉冲式多巴胺激动活性。溴隐亭上午改善膳食后的血糖而不增加血浆胰岛素浓度，在药物已基本从血液循环中清除后的许多小时还显示对2型糖尿病餐后(如午餐和晚餐)血糖控制的有效作用。