[发明专利]一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

    本发明属于抗肿瘤化合物领域，涉及一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物，尤其涉及反式-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇水溶性衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

据报道，目前全世界每年有600多万人死于各种癌症，新发病例800万，该数据还在逐年增加。我国每年有百万新发癌症病人，待治疗病人约200万，死亡逾100万，癌症已成为第一位死因。因此，研究制备抗肿瘤药物成为生物医药领域的热点。

有研究从豆科苦马豆属植物苦马豆(Sphaerophysa salsula (Pall.)DC.)中分离得到化合物反式-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇，经试验表明，其具有明显的抗肿瘤作用(ZL 200710041994.1，ZL200710041995.6)；但是，使用实践显示，由于该化合物其水溶性比较弱，受该化合物本身特征的限制，在药物开发、应用中明显增加成本，因此，有必要研究和开发具有水溶性的该类化合物的衍生物，以利于其在药物的领域的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有抗肿瘤活性的化合物，具体涉及一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物，尤其涉及反式-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇水溶性衍生物。

本发明的另一个目的在于提供上述化合物的制备方法。

本发明的另一个目的在于提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明提供了一种二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物，该化合物为Trans-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇的水溶性衍生物，具有式（Ⅰ）的结构：

（Ⅰ）

其中，R和为水溶性基团，

所述的水溶性基团选自磷酸酯钠、铵盐或羧酸盐。

另一方面，本发明提供了上述化合物的制备方法，本发明以化合物Trans-4-[2-(3，5-二取代基基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇为母核进行水溶性改造；本发明的一个实施例中以磷酸酯钠盐为例，其包括步骤：按下述合成路线，

以反式-4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，2-苯二醇为原料，先制备磷酰二卤，然后制得二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物，

1)

2)

 其中R为：a. 脂肪烷基，b. 卤代烷基；

所述的脂肪烷基选自CH₃CH₂-，(CH₃)₃C-，(CH₃)₂CH-；

所述的卤代烷基选自CH₂ClCH₂-， (CH₃)₂CCl-等。

本发明以MTT法进行体外抗肿瘤试验，结果显示，本发明的二苯乙烯类化合物的水溶性衍生物对肿瘤细胞系SF188（脑胶质瘤细胞）、U87wt(脑胶质瘤细胞)、MCF-7wt(乳腺癌细胞)、H460(大细胞肺癌细胞)有明显的抑制作用，加药后，细胞活性随着药物浓度的增加而降低。

本发明的二苯乙烯类化合物水溶性衍生物为有效的抗肿瘤剂。

本发明试验所采用的细胞株均购自中科院上海细胞生物研究所。

进一步，本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物。所述的肿瘤包括胃癌，脑瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌或者血癌，等等。

本发明的化合物可与市售或者药剂学上常用的药用载体结合制成抗肿瘤药物，用于预防或者治疗肿瘤和癌症。所述的药物可以制成片剂或者针剂。

本发明的化合物，当在治疗上进行施用(给药)时，可提供不同的效果。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，配制成药物组合物 ，其中pH通常约为5-8，较佳的pH约为6-8，尽管pH值可随被配制物质的性质以及待治疗的病症而有所变化；配制好的药物组合物可通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：肌内、腹膜内、皮下、皮内、或局部给药。