[发明专利]氰基酰胺盐连续水解制备1,1-环己基二乙酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氰基酰胺盐连续水解制备1,1-环己基二乙酸的方法。

背景技术

加巴喷丁（Gabapentin，CAS NO: 60142-96-3）化学名为1-(氨基甲基)-环己基乙酸，它是γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物，结构式为：

加巴喷丁是新一代抗癫痫药物，由美国Warner-Lambert公司首先研发成功。于1993年首先在英国上市，1994年获得FDA批准在美国上市，现已有50多个国家在使用该药物治疗癫痫病。与目前使用的同类产品相比，该药物具有口服吸收快、耐受性好、毒副作用小、治疗效果好等优点。1996年以来，辉瑞公司开始扩大加巴喷丁适应症的研究。2002年加巴喷丁成为第一个被美国FDA批准治疗PHN(带状疱疹后神经痛)的药物，同年11月加巴喷丁被推荐为治疗多种神经病理性疼痛的一线药物。

1,1-环己基二乙酸（CAS NO: 4355-11-7）是合成加巴喷丁的重要中间体，分子量：200.23，其结构式如下：

1,1-环己基二乙酸是白色结晶性粉末，熔点181℃-185℃。目前工业化的方法是将α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺（CAS NO. 4355-15-1）或者其铵盐（CAS NO. 108669-05-2）用65%以上的浓硫酸催化水解，逐渐升温到170～180℃，再加水反应1小时，离心过滤得到黑色固体，水洗并进行后处理。

现有的工艺（汤淼荣，刘田春等。中国发明专利CN00128111.9）都是采用间隙釜反应，除了反应本身存在大量消耗硫酸，环境污染非常严重，产物由于高浓度硫酸水解后的产物呈黑色，需要脱色，后处理复杂，设备腐蚀性严重外，反应釜体积大、反应时间长、批与批之间的差异性大，严重影响产品质量。

近临界水(near critical water, NCW)通常是指温度在160～350℃之间的压缩液态水。水在这一区域拥有以下三个重要特性：

1) 自身具有酸催化与碱催化的功能：在饱和蒸气压下，近临界水的电离常数在275℃附近有一极大值约为10^-11(mol·kg)²，其值是常温常压水的1000倍，且电离常数随压力的增加而增大，近临界水中的[H₃O⁺]和[OH^-]已接近弱酸或弱碱，自身具有酸催化与碱催化的功能，因此可使某些酸碱催化反应不必加入酸碱催化剂，从而避免酸碱的中和、盐的处理等工序；

2) 同时溶解有机物和无机物：在饱和蒸气压下，20℃水的介电常数为80.1，而275℃时只有23.5。尽管近临界水的介电常数仍较大，可溶解甚至电离盐，但已足够小以溶解有机物，加上近临界水的密度大(275℃饱和蒸气压下水的密度为0.76 g/cm³，近临界水的介电常数、密度与丙酮相近)，因此近临界水具有非常好的溶解性能，具有能同时溶解有机物和无机物的特性。这使许多近临界水介质中的合成反应能在均相中进行，从而消除传质阻力，提高反应速度，同时反应后只需简单降温就可实现蜡水分离，水相可循环使用；

3) 物性可调性：近临界水的介电常数、离子积常数、密度、粘度、扩散系数、溶解度等物理化学性质随温度、压力在较宽的范围内连续可调，即近临界水的物性具有可调节性，因此作为反应介质，近临界水在不同的状态具有不同的溶剂性质和反应性能。

近临界水中反应的应用研究包括废弃物处理、高分子材料循环利用、无机材料合成、煤液化以及生物质资源化等。

本专利采用管式反应器实现1,1-环己基二乙酸的连续化生产，反应起始原料为α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐（CAS NO. 108669-05-2，分子量：248.26），在本专利中简称“氰基酰胺盐”，反应在近临界水中硫酸的催化下进行，反应式如下：

发明内容

本发明的目的是提供一种氰基酰胺盐连续水解制备1,1-环己基二乙酸的方法。

本发明中的氰基酰胺盐是指α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐，CAS NO. 108669-05-2。

方法的步骤如下：

1) 氰基酰胺盐和硫酸的混合浆料在混合器与经换热器预热水混合，混合物中氰基酰胺盐质量含量为10～30%、混合物中硫酸水溶液的硫酸质量浓度为5～70%，混合物进入管式反应器，在160~260℃、5.6～9.7 MPa的近临界水条件下水解5～60 min；