[发明专利]甲苯磺酸索拉非尼-羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物的羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法。

背景技术

索拉非尼化学名4-{4-[3(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子量464.8g/mol。临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐(Sorafenib Tosylate)，其分子式：C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃.C₇H₈O₃S，分子量637.0g/mol，分子结构式如下：

甲苯磺酸索拉非尼是无味、介于白色和棕色之间的固体。热稳定性良好，不吸水。不溶于水，微溶于乙醇，溶于聚乙二醇400。

索拉非尼通过两种途径抑制肿瘤细胞的生长：①索拉非尼抑制Raf-1和B-Raf丝氨酸和苏氨酸激酶的活性，从而抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖。许多肿瘤的发生与RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的异常相关。索拉非尼能够抑制Raf-1及野生型和V599E突变的B-Raf的丝氨酸和苏氨酸激酶活性来阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，从而直接抑制肿瘤细胞增殖。索拉非尼也可抑制FLT3和c-KIT这两种受体酪氨酸激酶活性从而抑制肿瘤细胞的增殖。②索拉非尼抑制肿瘤新生血管生成。肿瘤的生长依赖新生血管的形成，VEGFR和PDGFR是最重要的促进血管形成的调节因子。索拉非尼对这两种受体的酪氨酸激酶活性有抑制作用，因此，阻断肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应，间接抑制肿瘤细胞的生长。

在肿瘤治疗中，药物治疗是当今临床治疗肿瘤的重要手段。但抗癌药物的细胞毒性对正常细胞和癌细胞缺乏选择性，导致了抗癌药物严重的毒副作用，限制了其在临床的应用。索拉非尼为一种新型多靶点药物，其与传统的化学疗法药物相比较，通常针对癌细胞而非正常细胞，在癌症的治疗中有明显的优势。

羟丙基-β-环糊精是β-环糊精与1，2-环氧丙烷的醚化物，羟丙氧基的平均取代度为3.5～5.0，它易溶于水和乙醇，是一种安全性好的药用口服辅料，美国已批准用作为注射剂药用辅料。

索拉非尼在水中几乎不溶，口服的平均相对生物利用度为38％～49％。羟丙基-β-环糊精包合物有利于增加药物溶解度，提高药物在胃肠道的快速溶解，常用于改善难溶性药物的生物利用度。

发明内容

本发明针对索拉非尼利用度偏低的现状，提供一种甲苯磺酸索拉非尼-羟丙基-β-环糊精包合物及制备方法。

本发明的甲苯磺酸索拉非尼-羟丙基-β-环糊精包合物以甲苯磺酸索拉非尼为客体，羟丙基-β-环糊精为主体，按重量计二者配比为：甲苯磺酸索拉非尼∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1～1∶5。

将甲苯磺酸索拉非尼与羟丙基-β-环糊精制成包合物，使疏水亲脂的客体分子进入羟丙基-β-环糊精空腔后形成包合物，可提高甲苯磺酸索拉非尼的亲水性，增加甲苯磺酸索拉非尼的溶解度，以改善甲苯磺酸索拉非尼在人体的生物利用度。

本发明甲苯磺酸索拉非尼-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法为：按重量比将甲苯磺酸索拉非尼1份与1～5份羟丙基-β-环糊精置于适量的无水乙醇中，使其形成澄清溶液，在10℃～70℃条件下，搅拌1h～5h，然后置于旋转蒸发仪上挥干溶剂，收集产物，研磨过80目筛，真空干燥。

采用差示扫描量热法(DSC)对包合物进行验证。DSC测试条件：升温范围：0～300℃；升温速率：15℃/min；空坩埚为参比；液氮冷却。分别记录样品的差示热扫描升温曲线(见附图)。结果表明包合物在200℃有一个峰，证实了包合物的形成。

测定包合物的平衡溶解度，并以甲苯磺酸索拉非尼作对照，平衡溶解度的测定方法为：分别取甲苯磺酸索拉非尼原料药及不同质量比的甲苯磺酸索拉非尼-羟丙基-β-环糊精包合物适量，至10mL具塞玻璃试管中，加水至刻度，超声至药物不再溶解，放入恒温振荡器中，温度保持(37±1)℃，振摇24h。将饱和溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液稀释一定倍数，测定并计算平衡溶解度。结果表明甲苯磺酸索拉非尼与羟丙基-β-环糊精质量比为1∶1～1∶5的包合物，其溶解度分别为甲苯磺酸索拉非尼原料药的1.1，1.3，4.7，4.8，3.7倍。

附图说明