[发明专利]一种靶向蛋白-聚乙二醇-抗癌药物连接物

权利要求书

1.一种靶向蛋白-聚乙二醇-抗癌药物连接物，其特征在于具有以下通式：

TP-X-PEG-Y-G

TP为靶向癌细胞的蛋白质。

X为连接巯基与胺基的交联剂；

PEG为具有-(OH₂CH₂O)_n-重复结构的聚乙二醇及其衍生物；

Y为连接两个羟基连接臂；

G为小分子抗癌药物。

2.按权利要求1所述的靶向蛋白-聚乙二醇-抗癌药物连接物，其特征在于所述的TP靶向蛋白是能与癌细胞特异结合的各种蛋白质，包括与癌细胞受体结合的蛋白质配基分子(如转铁蛋白或转铁蛋白受体抗体、癌胚蛋白或癌胚蛋白受体抗体等)和与癌细胞抗原结合的抗体或抗体片段(如各种人源单克隆抗体、抗体Fab片段或单链抗体等)，这些TP靶向蛋白通常是通过以下试剂转化成为其巯基化衍生物，这些试剂包括2-亚氨基硫烷盐酸(Traut’s试剂)、3-(2-吡啶二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)、甲基4-巯基丁酰亚胺、S-乙酰巯基丁二酸酐(SAMSA)等，优选的巯基化试剂为2-亚氨基硫烷盐酸(Traut’s试剂)。

3.按权利要求1所述的靶向蛋白-聚乙二醇-抗癌药物连接物，其特征在于所述的交联剂X是一端为马来酰亚胺基团另一端为琥珀酰亚胺基团的异双功能交联剂，包括3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯(Mal-3-NHS、MPS)、4-马来酰亚胺基丁酸N-琥珀酰亚胺酯(Mal-4-NHS、GMBS)、6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(Mal-6-NHS、EMCS)、琥珀酰亚胺-4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧基-(6-氨基己酸酯)(LC-SMCC)等，优选的交联剂为3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯(Mal-3-NHS、MPS)。

4.按权利要求1所述的靶向蛋白-聚乙二醇-抗癌药物连接物，其特征在于所述的PEG聚乙二醇是异双能的聚乙二醇衍生物，例如一端为胺基另一端为羟基的聚乙二醇衍生物等，其中聚乙二醇平均分子量为2000-20000Da，n为45～450，优选分子量为2000Da和4000Da。

5.按权利要求1所述的靶向蛋白-聚乙二醇-抗癌药物连接物，其特征在于所述的连接臂Y是能够将两个不同分子中羟基连接起来的饱和或不饱和环状酸酐，包括丁二酸酐、戊二酸酐、马来酸酐等，优选的连接臂为丁二酸酐。

6.按权利要求1所述的靶向蛋白-聚乙二醇-抗癌药物连接物，其特征在于所述的抗肿瘤药物G为末端带有羟基且分子量小于500Da的小分子抗癌药物，包括喜树碱、10-羟基喜树碱、7-乙基-10羟基喜树碱(SN38)、紫杉醇、多西紫杉醇等，优选的药物分子是7-乙基-10羟基喜树碱(SN38)。