[发明专利]一种靶向蛋白-聚乙二醇-抗癌药物连接物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有靶向功能的水溶性的靶向蛋白-聚乙二醇-抗癌药物连接物及其制备方法。

背景技术

癌症号称人类“杀手”，开发和研制高效低毒的抗癌药物是人类所面临的重大挑战。目前化疗仍然是临床上治疗癌症的主要途径之一，然而许多常用的化疗药物例如紫杉醇、喜树碱类似物等，由于水溶性极低，生物利用度低，制剂开发困难；再加上选择性差、细胞毒性过高、体内代谢快等缺点，大大限制了这些药物的临床应用。为克服上述缺陷，寻找新的、有效的治疗肿瘤的化疗药物仍然是研究者关注的热点。抗癌药物的聚乙二醇化就是其中一种，如紫杉醇、喜树碱、多柔比星等抗癌药的聚乙二醇化[Veronese F Met al：Exp.Opin.Ther.Patents，2004，14(6)：859-894.]。

当PEG分子与药物分子偶联，得到PEG修饰的药物分子，不仅改善药物溶解性和体内生物分布行为，在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药物的酶解，降低其在肾脏的排泄速率，增加药物滞留时间，而且所形成的大分子连接物可因增强渗透和滞留(enhanced permeability and retention effect，EPR)效应，对肿瘤组织起到被动靶向作用[Duncan R et al：Nat Rev Drug Discov，2003，2：347-360]。因此抗癌药物经聚二醇修饰后，往往会具有以下优点：良好的肿瘤靶向性、更好的溶解性、更长的半衰期、血药浓度波动较小、较低的最大血药浓度、较小的毒性等，大大改善化疗药物毒性大、无选择性、难溶等缺点。

为了进一步提高PEG修饰小分子抗癌药物后对肿瘤的靶向作用，有必要再偶联一个具有主动靶向作用的分子。主要策略是设计一种异双功能PEG衍生物(Heterobifunctional PEG)，利用其一端连接抗癌药，另一端连接具有主动靶向作用的分子。通常利用肿瘤细胞过度表达的受体(如转铁蛋白受体)或者特异抗原，选择这些受体的配基(如转铁蛋白、转铁蛋白受体的抗体等)或者抗原的抗体(如人源单克隆抗体、抗体片段等)作为主动靶向肿瘤的分子，然后通过受体介导或抗原-抗体结合介导的内吞作用增强药物肿瘤细胞靶向释药。

异双功能PEG衍生物(Heterobifunctional PEG)，结构通式为A-PEG-B，其中A、B是不同的功能团，可分别与两个具有不同特性的大分子相连接。这样的异端双功能基PGE衍生物可用作连接两个分子的亲水、生物相容的间隔物。异双功能聚乙二醇衍生物的合成主要有两种方法[M.S.Thompson et al：Polymer 49(2008)：345-373]：第一种方法是开环聚合法(以环氧乙烷直接合成)，是利用一种异双功能的阴离子引发剂引发环氧乙烷开环聚合，然后用另一种官能团终止反应。第二种方法是末端修饰法(End Group ModificationFrom PEG)，是将PEG两端的羟基部分衍生化，通过分离纯化得到异双功能衍生物，例如NHS-PEG-MAL，一端为琥珀酰亚胺酯(NHS)活泼酯，可以与药物分子偶联；另一端为马来酰亚胺基(MAL)，可与巯基化的靶向蛋白连接，在靶向给药研究中经常使用[Benoit Frisch et al：Bioconjugate Chem，1996，7(2)：180-186；Aimee Guider Paige et al：Pharmaceutical Research1995，12(12)：1883-1888]。