[发明专利](R)-2-[[[3-甲基-4-硝基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗溃疡活性的药物右旋兰索拉唑的中间体旋光亚砜衍生物的制备方法。

背景技术

右旋兰索拉唑(Dexlansoprazole)(III)是一种质子泵抑制剂，具有显著的抗溃疡活性。

如下式的光学活性的化合物(I)是制备质子泵抑制剂右旋兰索拉唑的关键中间体，其化学名为(R)-2-[[[3-甲基-4-硝基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑。

目前文献报道的关于右旋兰索拉唑(III)的制备方法主要有两种，一是拆分法，包括化学拆分、生物酶法以及包结拆分。DE 403545描述了化学拆分法制备右旋兰索拉唑(III)，该法采用立体选择性的氮代衍生化对兰索拉唑进行拆分，将消旋体的兰索拉唑经立体选择性氮代衍生化，制得一对非对映异构体，经分离后，在水解得到光学纯的兰索拉唑，这种方法的不足在于消旋兰索拉唑要经过两步反应才能制得光学纯的兰索拉唑，反应收率低仅为40-50％，分离过程复杂，不适合工业生产。WO9617077报道了酶拆分法制备右旋兰索拉唑(III)，该方法通过微生物体或酶催化体系将外消旋体中某一对应体还原成硫醚的形式，另一对映体仍以氧化物形式存在，然后将其分离可以得到一种构型的光学异构体，该方法选择性高，但是酶成本昂贵，对反应条件要求苛刻，工业价值不高。CN1329003报道了以包结拆分法制备右旋兰索拉唑(III)，该方法以光学纯的联二萘酚类化合物为包结主体，以外消旋的兰索拉唑为客体，采用包结拆分方法来制备光学纯的兰索拉唑，该方法中使用的联萘二酚类化合物价格昂贵，且得到的固体包结物络合物须经层析方法进行分离，因此也不适合工艺生产。

WO9602535报道了取代的亚砜类化合物的合成方法，通过改进的Sharpless不对称氧化法将式(IV)所示化合物不对称氧化为式(III)所示化合物，e.e.值(对映异构体过量)可提高到90％以上，但收率小于30％。依据反应条件，该反应不能终止在亚砜产物上，极易发生发生副反应得到亚砜进一步氧化成砜，且两者的物理和化学性质非常相似，难以将它们分离和提纯。

WO0183473对该法进行了改进，通过降低反应温度，增加氧化剂的用量提高了反应收率和对映体的光学纯度，但反应时间较长，且仍未能解决式(III)所示化合物的提纯问题。

WO2005/054228报道以吡啶环上4位为硝基的硫醚衍生物使用Sharpless不对称氧化方法合成亚砜衍生物的方法，无需柱层分离即可得到光学纯的亚砜衍生物，且e.e.值为95％。其中提到式(I)所示化合物可通过式(II)所示化合物制得，但并未在实施例中进行具体说明。

WO200911489中实施例中提及以式(II)所示化合物为原料采用Sharpless不对称氧化法合成2-[[[3-甲基-4-硝基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(I)，该操作需在-10～10℃下进行，且氧化剂的量为2.5～4倍。

因此，仍需优化制备(R)-2-[[[3-甲基-4-硝基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑的方法。

发明内容

本发明人从多个方向研究了旋光亚砜的制备方法，惊喜地发现以2-[[[3-甲基-4-硝基-2-吡啶基]甲基]硫基]苯并咪唑(II)为原料，采用采用适当倍量的氧化剂和Sharpless不对称氧化法合成(R)-2-[[[3-甲基-4-硝基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(I)，反应时间短且氧化反应生成的砜衍生物显著降低，并且以高产率得到了一种旋光的亚砜衍生物，其具有非常高的光学纯度。该化合物再经一步反应即可得到光学纯度较高的右旋兰索拉唑，且其相应的砜衍生物量仅为残留比率。该合成方法条件温和，更适宜于工业化生产。基于此，我们进行了深入研究并完成了本发明。

因此，本发明的目的是提供一种制备(R)-2-[[[3-甲基-4-硝基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑的方法，其特征在于包括使2-[[[3-甲基-4硝基-2-吡啶基]甲基]硫基]苯并咪唑或其盐与过量的氧化剂在溶剂中在不对称诱导效应催化剂存在下进行反应的步骤，本发明反应可以以下流程图表示：