[发明专利]一种依折麦布关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体为制备依折麦布关键中间体方法的改进。

背景技术

依折麦布(Ezetimibe)是由先灵葆雅(Schering-Plough)制药公司和默克(Merck)公司联合开发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年11月首次在德国上市，同期在美国上市。本品是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。商品名：“益适纯”(EZETROL)。化学名为(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-〔(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基〕-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮。

其作用机制是抑制来源于食物的肠内胆固醇吸收，降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，降低血浆胆固醇水平。可应用于各型高脂血症，尤其适用于对他汀类药物效果不佳或不能耐受的病人，以及一些遗传性和药源性高脂血症患者。2005年市场销售额达7.9亿美元，目前已成为降血脂药市场上的重磅炸弹药物，市场前景广阔。所以开发生产该药物将有重要的社会效益及巨大的经济效益。

在文献CN1050830C、CN101346349A及US2009227786A中均报道了依折麦布化学合成方法。由于该药的化学结构中存在3个手性中心，合成难度较大。其关键中间体(V)的合成，需首先由Z-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基胺(X)与溴苄反应制备Z-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺(XI)，再与(S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]-二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(IV)反应。由于该反应过程中的中间产物稳定性差，造成中间体(V)的得率和纯度较差，影响最终产物依折麦布的收率。而且使依折麦布整体制备方法存在路线长，需十步化学反应且收率低，反应条件苛刻等，使依折麦布工业化大生产非常困难。

文献报道的依折麦布合成路线如下：

发明内容

本发明针对上述合成依折麦布工艺方法中存在的问题，改进了其关键中间体(S)-3-{(R)-2-(S)-4-苄氧苯基-[4-氟苯基胺-甲基]-4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(V)的制备方法。缩短了反应步骤，简化了操作，提高了产品收率，解决了依折麦布工业化生产困难的问题。

本方法是以(S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]-二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(IV)和Z-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基胺(X)为原料，以卤代烃、苯或醚类有机溶剂为溶剂，制备目标产物(V)的方法。

合成路线如下：

原料(X)首先在氢氧化钠的作用下，酚羟基成钠盐，再与溴苄缩合，生成中间产物苄氧基化合物。中间产物苄氧基化合物在催化剂有机胺碱及钛化合物作用下，生成产物(V)。

所述催化剂有机胺碱，可以是各种有机胺，如：N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶等，优选N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。

反应原料(X)与反应原料(IV)的摩尔比为2∶1～0.5∶1，优选1.2∶1～1∶1。

反应原料(X)与反应原料溴化苄的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选1∶1～1∶1.2。

反应溶剂可以是卤代烃、苯或醚类有机溶剂等，如二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙醚、二氧六环等，优选二氯甲烷或三氯甲烷。

反应的过程优选在无水体系中进行，水的存在会影响反应的效果。

反应温度为-20～100℃。

本发明的方法较以往的方法，不但缩短了反应路线，简化了操作，提高了生产效率，提高了产品收率，有利于依折麦布生产实现工业化。

下面用实例更加详细地说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例。

具体实施方式

实例1