[发明专利]通过小核糖核酸病毒直接介导的溶瘤作用治疗受试者恶性肿瘤的方法

说明书

本申请是申请日为2003年12月18日、申请号为200380109808.3、发明名称为“通过小核糖核酸病毒直接介导的溶瘤作用治疗受试者恶性肿瘤的方法”的专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及使用病毒杀死异常细胞。也描述了筛选细胞的方法，以明确它们是否对病毒，以及药物组合物的处理敏感。本发明发现了一些在兽医方面以及在人类医学领域中的广泛应用。

背景技术

卵巢癌是女性死亡的一个主要原因。几种恶性肿瘤均源自卵巢。卵巢上皮癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在因癌症死亡的女性中发生率居第五位，在超过65岁的女性患者的所有死亡原因中占半数。

大约5％至10％的卵巢癌是家族性的，已经鉴定了3种明显的遗传模式：单纯卵巢癌，卵巢和乳腺癌，或卵巢和结肠癌。卵巢癌的最重要危险因素是一级亲属(母亲、女儿或姐妹)有患病的家族史。在女性中最高危的情况是两个或多个的一级亲属患有卵巢癌。对于1个一级亲属和一个二级亲属(外祖母、姑母)患有卵巢癌的女性危险稍微小一些。在大多数患有乳腺癌和卵巢癌综合征，或位点特异性卵巢癌的家族中，遗传基因连锁已经发现在染色体17q21上的BRCA1基因座上。BRCA2对于一些遗传性卵巢癌和乳腺癌也是起作用的，它通过遗传基因连锁被定位在染色体13q12上。

在BRCA1上携带生殖系突变的患者中，发生卵巢癌对生命的威胁大大超过了普通人群。对BRCA1上有生殖系突变的患者进行的两个回顾性研究表明，与BRCA1阴性的女性相比这些女性的生存率是提高的。在解释这些数据时，必须考虑到大多数具有BRCA1突变的女性的 可能拥有卵巢癌和/或乳腺癌史的家族成员。因此，这些女性可能要警惕一些，并最好参与可早期发现癌症的癌症筛选计划中。对于高危患者，如果35岁以后已完成分娩，可考虑采用预防性卵巢切除术。但，预防性卵巢切除术的优势尚未明确。在预防性卵巢切除术后，一小部分女性可发生原发性腹膜癌，其表现类似于卵巢癌(Xiao，C等人，2001)。上皮癌是卵巢癌最常见的类型。基质和胚细胞肿瘤相对少见，有不超过10％的病例。

卵巢癌的播散通常通过局部脱落进腹腔内，然后种植在腹膜上，以及通过局部侵袭肠和膀胱进行。这种肿瘤的高度致死性是由于患病女性早期缺乏征兆。据报道在首次手术中阳性淋巴结的发生率在I期患者中高达24％，II期患者为50％，III期患者为74％。肿瘤细胞也可能阻塞横隔膜淋巴管。引起的腹膜淋巴引流障碍被认为是卵巢癌腹水发生的原因之一。穿过横隔膜播散至胸膜也是很常见的。

卵巢癌的预后受几个因素的影响，但多变量分析表明最重要的有利因素包括较小的年纪、良好的表现状态、细胞类型不是粘质类和透明细胞、较低的分期、分化良好的肿瘤、在任何外科减积术之前较小的病灶体积、没有腹水和在首次细胞减积手术后残余较少的肿瘤。对于I期患者，最重要的预后因素是分级，然后是致密斑的附着和大量的腹水。DNA流式细胞仪分析I期和IIA期患者可鉴定出一组高危患者。组织学上有透明细胞的患者似乎具有较差的预后。明显具有移行细胞癌成分的患者似乎有较好的预后。

尽管当在诊断时测定的卵巢癌相关抗原CA 125与预后没有显著性，但当III期或IV期患者在第三个周期化疗后1个月测定时，它与生存率有很高的相关性(Rossmann，M.G.等人，2000)。对于化疗使CA125升高的正常患者，以后CA125升高一次以上就是活动期疾病的高度预测指标，但这还不能马上进行治疗。

大多数患者在就诊时疾病已经播散，因为卵巢癌一般在早期是无症状的。部分是由于这种原因，每年卵巢癌的死亡率大约是发生率的65％。即使使用以铂类为基础的组合治疗，非最佳减积的III期和IV期患者长期随访显示了不超过10％的5年生存率。然而，该疾病的早期患者仍有很高比例可治愈。

目前晚期卵巢癌的治疗包括全腹子宫切除术，仔细探查浆膜表面，并尝试除去所有病灶，通常紧接着进行包含铂类似物的化疗组合。存活率在6至40个月之间，长期存活率不超过10％。

已经进行的研究，目标是鉴定在良性和恶性肿瘤中表达不同的分子。