[发明专利]一种3,5-二碘-2-羟基苯甲酰氯的化学合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种氯氰碘柳胺钠中间体的合成方法，特别涉及一种3，5-二碘-2-羟基苯甲酰氯的化学合成方法。

(二)背景技术

氯氰碘柳胺钠(Closantel Sodium)是一种广谱、高效、低毒的驱虫药，可用于治疗和预防牛、羊的寄生虫感染，可以通过口服或肌肉注射等多种形式投药。该药对与血液循环接触密切或吸血性寄生的一些线虫和节肢昆虫，如肝片吸虫、大片吸虫和巨片吸虫的成虫和幼虫，血矛线虫、仰口线虫、禽口线虫、盖格属线虫、夏伯特线虫等均有高效驱杀作用。该药在动物体内与血浆蛋白结合有延长药效的作用，用药后可以防止数周内牛羊不被寄生虫重复感染。

氯氰碘柳胺钠属于水杨酰苯胺类化合物，七十年代末由比利时杨森公司生产，已在美国、俄罗斯、巴西、澳大利亚、意大利等许多国家得到广泛应用，并于1993年被我国农业部批准为二类新兽药。该药的市场和经济效益相当可观，发展潜力巨大，因此对氯氰碘柳胺钠及其关键中间体的合成方法进行研究具有非常深远的意义。

3，5-二碘-2-羟基苯甲酰氯(II)是一种用以合成氯氰碘柳胺钠的关键中间体。目前，3，5-二碘-2-羟基苯甲酰氯的化学合成方法主要是以3，5-二碘-2-羟基苯甲酸(I)与草酰氯反应制得，如世界专利WO2008152081所报道的工艺：20g 3，5-二碘-2-羟基苯甲酸溶解在150mL的二氯甲烷溶液中，加入1.2当量的草酰氯和3滴无水N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌反应3小时，蒸除溶剂得到17.8g3，5-二碘-2-羟基苯甲酰氯，反应方程式如下所示：

类似的，3，5-二氯-2-羟基苯甲酰氯的化学合成方法则是以3，5-二氯-2-羟基苯甲酸与氯化亚砜在二氯甲烷或三氯甲烷中反应制得。在美国专利US2005124664、US2005143384以及论文Russian Journal of GeneralChemistry(Translation of Zhurnal Obshchei Khimii)，2004，74(5)，738-743等中均有报道。

另外，在中国专利CN101434582以及论文Bashkirskii KhimicheskiiZhurnal，2001，8(1)，18-25等报道了3，5-二溴-2-羟基苯甲酸与氯化亚砜在乙二醇二甲醚或三氯甲烷中反应制得3，5-二溴-2-羟基苯甲酰氯的方法。

综上所述，目前，制备3，5-二卤代-2-羟基苯甲酰氯所用的氯代试剂主要是草酰氯或氯化亚砜。草酰氯是一种具有高毒性、强刺激性、强腐蚀性的液体试剂，遇水剧烈分解并释放有毒气体，运输与储存均较为不便，生产安全隐患较大，产生的酸性废水很难处理，环境问题突出。氯化亚砜在使用中会产生大量窒息性的二氧化硫气体(国家环保对大气严格控制的六个指标之一)，处理困难，目前主要采用碱吸收制备亚硫酸钠和氯化钠的混合物，产生的废水量较大，浓缩过程能耗高，且市场销售存在较大的问题。另外氯化亚砜的运输和使用受到严格的控制，对于生产设备的密封性也有较高的要求。

本发明以双(三氯甲基)碳酸酯代替草酰氯及氯化亚砜，以有机胺为催化剂，在有机溶剂中催化合成，该工艺原料易得，操作简单，环境友好。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种3，5-二碘-2-羟基苯甲酰氯的化学合成方法，该方法工艺简单、安全性高、生产成本低、环境友好、产物收率及产品纯度较高。

本发明采用的技术方案是：

一种3，5-二碘-2-羟基苯甲酰氯的化学合成方法，所述的方法以3，5-二碘-2-羟基苯甲酸与双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机胺催化剂作用下于有机溶剂中，40～150℃反应1～10h，反应液后处理制得3，5-二碘-2-羟基苯甲酰氯。

所述的有机胺催化剂为下列之一：三乙胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基四氢吡咯、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基胍或四甲基脲，优选为下列之一：三乙胺、吡啶、N-甲基四氢吡咯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或四甲基胍，更优选为N，N-二甲基甲酰胺或吡啶。