[发明专利]利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法有效
| 申请号： | 201110091844.8 | 申请日： | 2011-04-12 |
| 公开（公告）号： | CN102731336A | 公开（公告）日： | 2012-10-17 |
| 发明（设计）人： | 蒋晓岳;吴国锋;叶伟东;沈润溥;宋小华 | 申请（专利权）人： | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 |
| 主分类号： | C07C233/18 | 分类号： | C07C233/18;C07C231/12;C07D263/20 |
| 代理公司： | 北京集佳知识产权代理有限公司 11227 | 代理人： | 冯琼;李玉秋 |
| 地址： | 312500 浙*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 利奈唑胺 中间体 合成 方法 | ||
1.如式F2所示的化合物，
其中R为烃基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为烷基或芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R为甲基、乙基、丙基或苄基。
4.权利要求1-3任一项所述化合物的制备方法，由(S)-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺与如式F4所示化合物进行缩合反应制备：
其中R为烃基，优选为烷基或芳基，更优选为甲基、乙基、丙基或苄基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式F4所示化合物与(S)-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺的摩尔比为1∶1.1-1.3。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在缚酸剂的存在下进行。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为有机胺或无机碱。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺为三乙胺、吡啶，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠。
9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，其特征在于，式F4所示化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶1.1-1.5。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在惰性溶剂或偶极非质子溶剂存在下进行。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂为卤代烃，优选为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；所述偶极非质子溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或丙酮。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂或偶极非质子溶剂与(S)-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺的质量比为3-5∶1。
13.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应温度为10℃-40℃，优选为15-30℃。
14.一种合成利奈唑胺的方法，3-氟-4-吗啉基苯胺在惰性溶剂存在下与式F2所示化合物进行缩合反应，得到利奈唑胺：
其中R为烃基，优选R为烷基或芳基，更优选为甲基、乙基、丙基或苄基。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，式F2所示化合物与3-氟-4-吗啉基苯胺的摩尔比为1.1-1.3∶1。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述反应在惰性溶剂或偶极非质子溶剂存在下进行。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂为卤代烃，优选为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；所述偶极非质子溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或丙酮。
18.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂或偶极非质子溶剂与3-氟-4-吗啉基苯胺的质量比为5-10∶1。
19.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述反应温度为100-160℃。
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