[发明专利]利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，特别涉及抗菌药物利奈唑胺的中间体及其制备方法以及合成利奈唑胺方法。 

背景技术

利奈唑胺(Linezolid)的化学名称为：(S)-N-((3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基)甲基)乙酰胺，结构式如下： 

利奈唑胺是由Pharmacia & Upjohn CoMP1100611any研制出的含氟恶唑烷酮类抗菌药，2000年在美国上市。该药结构新颖，作用机制独特，作为抗菌药治疗耐多种药物的革兰阳性菌和结核杆菌等感染；由于与其他抗菌药无交叉耐药性而备受国内外医药界关注，有望成为继磺胺类和奎诺酮类后又一大类新型的合成抗菌药。 

其合成方法众多，比较重要的几种是： 

A.由相应的胺或铵盐乙酰化制备(Moran R等，Org.Lett.，2008，10(10)，1935-38)： 

B.由关键中间体N-烷氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(B1)与手性中间体B2缩合制备(William R等，WO 02085849，2002)： 

C.由上述中间体B1与手性原料C2缩合得到关键中间体C1，再转化为目标产物(参见Brickner S.J.等，J.Med.Chem，1996，39(3)，673-9)： 

D.由关键中间体D1与三光气关环得到产物(参见中国专利CN101220001A)： 

E.由原料异氰酸酯E2与手性原料式E3所示化合物缩合得到关键中间体E1，再环合制备产物(B.A.皮尔曼：CN1275122A，2000-11-29；B.A.皮尔曼：CN101353313A，2009-01-28)： 

上述各条路线各有优缺点，其共同特点是原料A1，B1，C1，D1，E1的主体结构都含有3-氟-4-吗啉基苯胺基团，其实3-氟-4-吗啉基苯胺(F1)也是上述A1，B1，C1，D1，E1等中间体的共同原料： 

但目前没有用F1直接合成利奈唑胺的报道。 

发明内容

本发明的目的是提供一种新的利奈唑胺中间体，所述利奈唑胺中间体可与3-氟-4-吗啉基苯胺(F1所示化合物)直接合成利奈唑胺，方法路线简洁，具有工业化意义。 

本发明所述利奈唑胺中间体，化学名称为(S)-N-(3-氯-2-烷氧羰氧基-1-丙基)乙酰胺，其结构如式F2所示： 

其中R为烃基。 

作为优选，其中R为烷基或芳基。 

更优选地，其中R为甲基、乙基、丙基或苄基。 

本发明还提供式F2所示化合物的制备方法，由(S)-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺(结构如式E3所示)与结构式如式F4所示化合物进行缩合反应制备，其反应式如下： 

作为优选，式F4所示化合物与(S)-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺的摩尔比为1∶1.1-1.3。 

作为优选，所述缩合反应在缚酸剂的存在下进行。更优选地，所述缚酸剂为有机胺或无机碱；所述有机胺为三乙胺、吡啶，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠。 

作为优选，式F4所示化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶1.1-1.5。 

作为优选，所述缩合反应在惰性溶剂或偶极非质子溶剂存在下进行。更优选地，所述惰性溶剂为卤代烃，优选为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；所述偶极非质子溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或丙酮。 

作为优选，所述惰性溶剂或偶极非质子溶剂与(S)-N-(3-氯-2-羟基-1- 丙基)乙酰胺的质量比为3-5∶1。 

作为优选，所述缩合反应温度为10℃-40℃，优选为15-30℃。 

本发明所述式F2所示化合物的制备中，缩合反应可用气相色谱、液相色谱、薄层色谱等多种方法跟踪及分析。当反应结束后，使用THF或丙酮等与水混溶的低沸点溶剂时可蒸出溶剂，然后加入水及有机溶剂分层，有机层水洗后干燥，然后蒸去溶剂得到产物；当使用DMF，DMA等高沸点溶剂或二氯甲烷等与水不混溶的溶剂时，也可以直接加水和有机溶剂分层，然后有机层水洗、干燥，回收溶剂后得产物式F2所示化合物。