[发明专利]一种注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药的技术领域，具体涉及注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制剂及其制备方法。

背景技术

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺是由丙氨酸和谷氨酰胺缩合反应得到的二肽类物质，进入体内后N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺迅速水解为丙氨酸及谷氨酰胺，为接受肠外营养的病人提供谷氨酰胺。

谷氨酰胺在人体中起着重要作用，一些重要的细胞功能，如蛋白质的合成、细胞的吞噬作用和淋巴细胞的增殖、以及肠粘膜细胞的能量供应等都必须依赖充足的谷氨酰胺，所以在临床上补充外源性的谷氨酰胺是非常有益的。在各种创伤、感染等应激条件下，谷氨酰胺需要量大大增加，此时补充适当的外源性的谷氨酰胺对于患者的恢复具有重要作用。特别是当病人不能正常饮食，而靠静脉营养或要素饮食支持时，谷氨酰胺是必须补充的重要营养素。

由于谷氨酰胺在水中溶解度差，在水溶液中不稳定，在加热灭菌的条件下还会生成有毒的焦谷氨酸和氨，所以一般静脉使用的复方氨基酸溶液中都不含谷氨酰胺。而N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺是谷氨酰胺的良好载体，进入体内后迅速水解为丙氨酸及谷氨酰胺。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺克服了谷氨酰胺的本身的缺点，溶解度好、稳定性好、加热灭菌不会形成焦谷氨酸和氨，因此是谷氨酰胺的理想替代物。

目前国内已上市的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺剂型为输液剂和粉针剂，由于N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺稳定性较差，溶液状态长期放置易分解，而且注射液存在杂质含量高、纯度低，不便于运输、贮藏等缺点。专利CN100428931C中公开了一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉针剂的制备方法，其分别对N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和甘露醇进行无菌精制，得到无菌原料再进行混合分装。该方法复杂繁琐，无菌精制成本高，而且加入的甘露醇不起起到保护N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺稳定性的目的，还会影响主药含量及活性。

本研究人员在长期的实际运用过程中，还发现N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在实际生产中采用的方法，一直存在几个问题，一是成品水分不易控制，标准中规定其水分含量不得超过3％，二是产品冻型不好，三是稳定性和复水性差。水分超标容易使无水的干粉再次吸潮，影响产品稳定性；冻型不好主要表现为得到的干粉外观不尽如人意，往往会出现气孔、萎缩、干燥结块、松散和变色等情况，干粉冻型不好，不仅影响产品外观，而且造成干粉的含量不均一，使用时复水性较差等不良影响。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺及其制备方法，以解决现有产品中的水分超标、产品冻型不好、稳定性和复水性差以及辅料影响产品含量等问题。

具体地，本发明提供如下技术方案：

1、一种注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制剂，由N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料直接经配液、冻干、分装制备而成，制备方法经过以下步骤：

(1)取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料，加入注射用水，充分搅拌使其完全溶解；

(2)溶液中加入针用活性碳，充分搅拌，过滤脱炭，再经0.2μm的过滤器进行除菌过滤；

(3)取滤液置于已灭菌的冻干盘中，装入冻干机冷冻箱，进行预冻，抽真空，加热，升华干燥，解吸干燥，破真空，冻干结束；

(4)通入干燥除菌高纯氮气，待恢复至常压，出箱，无菌分装，压塞，轧盖，即得注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。

2、根据技术方案1所述的注射用N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制剂，制备方法经过以下步骤：

(1)取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料，加入配制药液总量的注射用水，充分搅拌使其完全溶解为浓度为20％-25％的溶液；

(2)加入配液总量0.1-0.4％的针用活性碳，搅拌溶解5-20分钟，过滤脱炭，再经0.2μm的过滤器进行除菌过滤；

(3)取滤液置于已灭菌的冻干盘中，每盘装量厚度为10-15mm，装入冻干机冷冻箱，进行预冻，预冻温度为-50～40℃，达温后保持2-5小时，抽真空，真空度为：10-25Pa，加热，温度升至-20℃，保持0.5-2小时，升至-10℃保持3-6小时，升温至-5℃，保持0.5-2小时，升至0℃，待干燥层消失后保温1-4小时；然后升高压力，压力升高数每分钟小于3Pa，温度再升至10℃，保持0.5-2小时，升至30℃，保温1-2小时，待真空稳定后做压力升高测试，每分钟压力升高≤3pa，冻干结束；