[发明专利]用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于用于制备利奈唑胺的中间体。

背景技术

抗菌耐药性是全球临床及公众健康问题，近年来以惊人的速度出现大量临床耐药性问题，并且在不久将来还将大量增加。在细菌传播大幅增加的情况下，耐药性成为严重危害社会及公众健康的重要问题。多重耐药性是一个不断增长的问题，因此，开发具有新型作用机制、结构新颖的抗菌药物在细菌感染的治疗中日益重要。

在此类结构新颖的抗菌药物中，利奈唑胺是一种对大量病原微生物具有活性的抗菌药物。美国专利US5688792中公开了利奈唑胺结构式，如下：

而利奈唑胺的制备方法在US5688792，US5837870，WO9924393，WO2006004922，J.Med.Chem.39(3)，673-679，1996，Tetrahedron Lett.，40(26)，4855，1999等文献中均有报道。

US4150029、US4250318、US4476136、US4340606和US4461773中公开了一种由胺来合成5-羟基甲基恶唑烷酮，用于合成利奈唑胺；

J.Med.Chem.32，1673(1989)和Tetrahedron Lett.，45，1323(1989)公开了用于将5-羟甲基取代的恶唑烷酮转化为对应的5S-乙酰氨基甲基取代的恶唑烷酮的方法，该方法设计用甲磺酰氯或者甲苯磺酰氯、然后用叠氮化钠、三甲基亚磷酸酯反应，然后用乙酸酐或者乙酰氯处理得到所需的5S-乙酰氨基甲基取代的恶唑烷酮。

WO9309103和US9512751中公开了氨基甲酸酯与正丁基锂、二异丙基氨基锂的反应来制备5S-乙酰氨基甲基取代的恶唑烷酮。

US3654298中公开了通过乙醇钠引发氯代氨基甲酸酯的环化反应从而合成5-烷氧基甲基-3-芳基取代的恶唑烷酮。

上述文献和专利披露的技术，存在使用溶剂量大，使用正丁基锂、二异丙基氨基锂等昂贵试剂，反应收率低，反应条件苛刻，使用叠氮化钠等危险品，产品不易纯化，产品纯度低等缺陷。

发明内容

本发明的目的是提供一类用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

所述的用于制备利奈唑胺的中间体，其化学通式如式(I)所示：

其中：

X为4-硝基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-羟基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基；

优选的，所述的用于制备利奈唑胺的中间体为：

(S)-1-氯-3-[(3-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇、

(S)-1-氯-3-[(4-羟基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇、

(S)-1-氯-3-[(2-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇或

(S)-1-氯-3-[(4-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇。

式(I)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：

将(S)-表氯醇在溶剂中，碱性物质作用下，与取代的苯甲醛20～85℃下反应6～24小时，然后从反应产物中收集式(I)所示的化合物；

所述的碱选自重量浓度为15～28％的氨水；

所述的溶剂选自甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；

(I)所示的化合物与碱的重量比为1∶1～3；

溶剂中，式(I)所示的化合物的含量为0.1～0.5g/ml；

优选的，所述的取代的苯甲醛为间硝基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、2-硝基苯甲醛或4-硝基苯甲醛；

(S)-表氯醇可采用商业产品；

反应通式如下：

其中：

X为4-硝基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-羟基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基；

式(I)所示的化合物可以用以合成利奈唑胺，包括如下步骤：

将式(I)所示的用于制备利奈唑胺的中间体，与氨基甲酸酯(2)反应偶合，获得(S)-恶唑烷酮亚胺(3)，反应温度为20～85℃，在碱、优选叔烷醇化物碱(叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠)作用下，在溶剂如DMF、THF、乙腈、二氯甲烷、氯仿或MTBE中进行反应；

所得化合物(3)用酸性水溶液水解，获得(S)-5-氨基-恶唑烷酮(4)，然后进行酰基化，获得以提供利奈唑胺，然后从反应产物中收集利奈唑胺，反应通式如下：