[发明专利]靶向和荧光双功能的难溶性抗肿瘤药物纳米结构脂质载体

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。具体涉及难溶性抗肿瘤药物纳米结构脂质载体靶向给药系统，包括纳米结构脂质载体对难溶性抗肿瘤药物的靶向传递和通过荧光成像对肿瘤的定位诊断中的应用。

背景技术

肿瘤是目前威胁人类健康的重大疾病。当前治疗肿瘤的方法主要有放疗、化疗、手术疗法和基因治疗。放疗和化疗是非常重要的非手术疗法，但是放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时也对机体正常细胞产生严重损伤。尤其是化疗，由于药物本身缺乏靶向性，因而出现治愈率低、多药耐药性、毒副作用巨大等重大治疗问题。

紫杉醇是红豆杉属植物产生的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的唯一一种可以促进细胞内微管聚合和稳定已聚合微管的药物。研究表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。紫杉醇类物质通过促进微管二聚体装配成微管，同时抑制去多聚化过程而使微管稳定。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期的G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。研究表明紫杉醇对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。

但紫杉醇类物质水溶性很差。由于紫杉醇类物质难溶于水，必须在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油以增加紫杉醇类物质的水溶性。但该溶剂会引起多种毒副反应，如变态反应、中毒性肾损伤、神经毒性、心血管毒性等。即使在紫杉醇注射给药前预先注射皮质醇类、苯海拉明和H受体拈抗剂，仍不能彻底有效防止所有患者的毒副反应，还是会导致部分患者注射紫杉醇后发生变态反应。甚至有很多病人会出现危及生命的超过敏反应的症状，另外高血压、糖尿病、溃疡病和过敏性体质患者也因无法应用普通紫杉醇类药物，只能眼看着最佳治疗时机的丧失。因此改善紫杉醇类药物的溶解性具有很现实的意义。

目前，国内外对改善紫杉醇类药物的溶解性，降低其毒性进行了大量的研究，除了市场上常规的使用聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇混合溶媒的紫杉醇注射液外，已有紫杉醇的脂质体制剂用于临床。2004年上市的新型的注射用紫杉醇制剂——力扑素就是紫杉醇脂质体的冻干粉针剂。它将难溶于水的紫杉醇包封在脂质体磷脂双分子层中，解决了紫杉醇的溶解性问题，解除了因溶媒而引起的一系列不良反应。但是脂质体成本较高，磷脂双层稳定性差，在药物贮存过程中易发生药物渗漏，因此寻找一种新的紫杉醇制剂具有十分重要的现实意义。

喜树碱(Camptothecin，CPT)是从珙桐科植物喜树中提取的一种天然抗肿瘤药物，它的抗肿瘤作用机理是能稳定拓扑异构酶I和DNA的共价化合物，形成了三元可解离复合物，通过复制冲突模型造成DNA损伤，从而选择性地抑制增殖期肿瘤细胞的DNA复制最终导致细胞死亡。喜树碱对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶性肿瘤均有一定疗效。但它也能产生包括骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重的出血性膀胱炎等副作用。并且喜树碱具有较强的脂溶性，而水溶性很差，不利于制备成注射剂。因此改善喜树碱类药物的溶解性，降低其在体内的毒副反应对喜树碱在临床上的应用具有十分重要的意义。

固体脂质纳米粒(solid lipid carriers，SLN)是用固态脂质或固态脂质混合物替换水包油乳化液中的液体油脂制备而成的，有时还要加入表面活性剂使该体系更加稳定。与其他脂质载药系统相比，固体脂质纳米粒具有生物相容性好、能对药物的释放进行调节、理化稳定性好等诸多优点，但仍存在一些缺陷：其制备过程中采用的固态脂质会形成分子排列紧密的晶格结构，从而限制了固体脂质纳米粒的载药能力；载有药物的固体脂质纳米粒在贮存过程中，其固态脂质也会因形成更加紧密的晶格而将药物“排挤”出来，从而造成药物的渗漏。

为了弥补这一缺陷，研究人员对固体脂质纳米粒的制备工艺加以改进，继而开发了一种新型的载药系统——纳米结构脂质载体，即在固体脂质纳米粒制备过程中加入与固态脂质理化性质差异较大的液态油或混合油脂。液态脂质的加入可扰乱固态脂质分子间紧密有序的排列，增加纳米粒结构中不规则晶形的比例，使其承载药物的空间增大，从而提高载体的载药能力。通过调节液态脂质与固态脂质的比例，还可使纳米结构脂质载体在体温下保持较长时间的固体骨架结构，有利于实现药物的控释。由于固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体表面包覆了一层表面活性剂，所以能够在水中稳定存在，形成稳定的水包油结构，因此利用纳米结构脂质载体可以很好的解决难溶性抗肿瘤药物的水溶性问题。