[发明专利]盐酸米诺环素控释纳米脂质体及其制备方法与用途

说明书

技术领域本发明涉及牙科用药品及其制备方法，特别是用于治疗和预防急慢性牙周炎，牙龈炎和口腔粘膜或皮肤表面炎性病损的药品及其制备方法。

背景技术目前，已有研究报道的米诺环素局部缓释制剂主要有四种类型：一、30％米诺环素乙基纤维素薄膜，该缓释剂的载体中含有乙醇、氯仿和聚乙稀乙二醇，它的不足之处是：聚乙稀乙二醇，人工合成高分子材料，长期使用易在人体组织内积蓄，通过体内、体外代谢产生有毒物质；二、米诺环素可吸收性微球，它的不足之处是：药物包封率及载药量低；由于微球形状和体内生物降解等造成的药物非零级释放；尚未实现和更有效地使药物释放发生在最合适的时间内；对缓释系统内药物的不同释放程序和速度的研究不足；三、2％米诺环素凝胶，其浓度波动较大，用药后GCF浓度可达1000μg/ml，3小时后下降到3μg/ml；四、2％米诺环素软膏，属于缓释剂型，药物释放速度不稳定，有效药物浓度低。

发明内容本发明正是为了克服上述现有技术中的不足之处而提供一种无毒无害，易于体内吸收的治疗和预防急慢性牙周炎，牙龈炎和口腔粘膜或皮肤表面炎性病损的盐酸米诺环素控释纳米脂质体及其制备方法。

盐酸米诺环素(MINOCYCLINE HYDROCHLORIDE HYDRATE)，化学名：4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺盐酸盐.分子式：C₂₃H₂₈CLN₃O₇，

分子量：493.94，含量：99％。为黄色结晶性粉末，

无臭、味苦、遇光可引起变质。溶解于水，略溶于

乙醇，易溶于碱金属的氢氧化物或碳酸盐溶液中。

为高效、速效、长效的半合成四环素新制剂，抗菌作用为该属中最强。它是高脂溶性药物，易进入人体组织。其半衰期长，可达20h，龈沟液中药物浓度高，比血浆中高5倍；对多种牙周可疑致病菌，如牙龈卟啉单胞菌(Pg)、伴放线杆菌(Aa)等皆有较强抑菌作用。大量研究均显示，盐酸米诺环素对牙周主要致病菌的抑菌效果较好，其抗菌谱较其他药物更理想。该药物还可粘附于牙根表面，不易

被龈沟液冲离牙周袋，因而可长期保存其抗菌活性和对宿主的调节作用。因此考虑盐酸米诺环素可作为牙周炎的首选药物。

本发明的任务是这样实现的：一种盐酸米诺环素控释纳米脂质体，其特别之处是在1000mg中含有以下物质：(1)盐酸米诺环素0.1mg～20mg；(2)脂相含有：磷脂类或其衍生物或它们的混合物80mg～250mg；胆固醇或其衍生物或它们的混合物13.5mg～100mg；(3)能溶解盐酸米诺环素、磷脂类或其衍生物或它们的混合物、胆固醇及其衍生物或它们的混合物的脂肪族卤化烃类有机溶剂80ml～200ml；(4)支架剂1～30mg；(5)加磷酸盐缓冲液至总重1000mg，将上述组分混合加磷酸盐缓冲液溶解至总重1000mg，进行制备，形成pH为5～8的乳状液，旋转蒸发除去有机溶剂，再采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，再加入支架剂，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂。

本发明盐酸米诺环素控释纳米脂质体的制备方法：称取处方量的磷脂类或其衍生物80mg～250mg、胆固醇或其衍生物13.5mg～100mg于圆底烧瓶中，加入脂肪族卤化烃类有机溶剂80～200ml溶解，超声振荡15分钟，45℃恒温水浴中，抽真空旋转蒸发除去有机溶剂，使烧瓶内壁形成均匀的薄膜，将0.1mg～20mg的盐酸米诺环素溶解于磷酸盐缓冲液至总重1000mg中，加入至圆底烧瓶中，形成pH值为5～8的淡黄色乳状液，在恒温振荡器下37℃振荡后将获得的混悬液20.5MPa下通过孔径为0.12μm的滤膜，反复多次，获得脂质体粒径在30～120nm范围内，并且较为均匀；最后采用探针超声波法获得盐酸米诺环素控释纳米脂质体，具体用超声探头超声10min，每间隔30s超声一次，共超声10次，最终获得的淡黄色透明液，加入支架剂1～30mg，得到盐酸米诺环素控释纳米脂质体冻干剂，密封置4℃冰箱保存。

上述盐酸米诺环素控释纳米脂质体的制剂，可作为外用液、乳膏剂、凝胶剂、贴剂或涂膜剂，其中含盐酸米诺环素为0.5％-2％，以及上述药物制剂在治疗和预防急慢性牙周炎，牙龈炎和口腔粘膜或皮肤表面炎性病损中的应用。