[发明专利]替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及小分子抗凝血药替卡格雷的中间体、中间体制备方法以及利用这些中间体制备替卡格雷的方法。

背景技术

替卡格雷(Ticagrelor；曾用代号：ADZ6140，ARC126532)，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(Purinoceptor 2，P2)亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。替卡格雷的分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，CAS号：274693-27-5，具有下式所示的化学结构：

英国阿斯特拉药品有限公司在专利CN1270590、CN1334816中披露了替卡格雷的化学结构和药物用途，同时也披露了制备替卡格雷的方法，该方法的合成路线为下式所示：

该制备方法中，收率低于30％，并且反应过程中需要使用剧毒而且昂贵的四氧化锇(锇酐)催化烯烃顺式氧化成二醇，这些不利因素限制了该方法在实际生产中的应用。因此，开发性能优越的中间体和满足实际生产需要的制备方法仍然十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供合成替卡格雷过程中的关键中间体，以及这些中间体的合成方法。本发明的另一目的是提供利用上述的中间体制备替卡格雷的方法。

为实现上述目的，本发明采用下述的技术方案：

本发明首先提供了式5所示的替卡格雷的中间体或其盐：

其中，P₁为羟基保护基团。

优选地，P₁为硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、苄基或取代的苄基、烷氧基甲基或烷氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基或烷氧羰基。

进一步优选地，P₁为叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、烯丙基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基或烯丙氧羰基。

本发明还提供了制备式5化合物的方法，该方法包括如下步骤：

(a)对式1所示的化合物上的氨基进行保护得式2所示的化合物；

(b)式2化合物与式3化合物反应得式4所示的化合物；

(c)脱去式4化合物上的氨基保护基团P₂得到式5化合物；

其中

P₁羟基保护基，P₂为氨基保护基，L为离去基团。

优选地，P₁为硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、苄基或取代的苄基、烷氧基甲基或烷氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基、四氢吡喃基或取代的四氢吡喃基、烷氧羰基。

优选地，P₂为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基。

优选地，L为对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟乙酰基或卤素的离去基团。卤素指氯、溴或碘。

医药化学领域的普通技术人员应当知道这些常见的化学基团的结构及英文缩写，例如：对甲苯磺酰基(-Ts)、甲磺酰基(-Ms)、三氟乙酰基(-Tfs)、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、三苯甲基(Trt)、2-四氢吡喃基(THP)、邻苯二甲酰基(Pht)、三氟乙酰基(Tfa)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)等等。