[发明专利]7-ACCA的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢抗菌素头孢克洛的一个重要中间体7-ACCA的制备方法。

背景技术

头孢克洛是一种被广泛应用的广谱抗菌药物，在已上市的这类药物中，疗效好，市场得到空前的发展。该药物的合成，关键还是中间体7-ACCA的制备。

7-ACCA化学名：7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸

结构式如下：

目前，7-ACCA的合成，常见的方法可归纳为A、B两种：

一种是以7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯基甲酯为原料的路线，首先通过三氯氧磷的氯化，制得7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸二苯基甲酯；再经过三氯化的消除，脱去二苯甲基，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸；最后经过固定化青霉素G酰化酶，脱去苯乙酸基，从而得到7-ACCA。

工艺路线A如下：

另一种是以7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯为原料的路线，首先通过氯气的氯化，制得7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯；再经过亚磷酸三苯酯的消除，脱去苯乙酸基，得到7-氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯；最后经过保险粉的作用，脱去对硝基苄基，从而得到7-ACCA。

工艺路线B如下：

上述第一种工艺路线，由于选择7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸二苯基甲酯为原料，导致7-ACCA最终原料成本偏高，同时还使用三氯氧磷危险化学品。

第二种工艺路线，虽然选择7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯为原料，但也涉及危险化学品氯气，与此同时，用化学裂解法脱去苯乙酸基，产生大量的高污染废水，给环保以很大的压力，加重了生产成本。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有合成工艺的上述缺点和不足，提供一种低生产成本，低污染的7-ACCA的制备方法。

本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：7-ACCA的制备方法，包括有以下步骤：

1)7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的制备：

按7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯∶水∶丙酮∶保险粉＝1∶1.5～2∶4～5∶1.5～2的配比，取7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯，向其中加入水、丙酮和保险粉，搅拌下滴加稀氨水溶液调pH至7.0～7.2，控制温度40～45℃，反应3～6小时，过滤，所得滤液滴加稀盐酸，调pH至2～3，析出结晶、抽滤、洗涤和干燥，得7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸；

2)7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸(7-ACCA)的制备：

按7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸∶水∶固定化青霉素G酰化酶＝1∶15～20∶0.25～0.3的配比，取7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸，向其中加入水，搅拌下滴加稀碳酸氢钠溶液调pH至7.0～7.2，物料溶解，加入固定化青霉素G酰化酶，搅拌下滴加稀碳酸钠溶液调pH至7.9～8.0，反应完成后抽滤，除酶，滤液滴加稀盐酸，调pH至2～3，析出结晶、抽滤、洗涤和干燥，得7-ACCA产品。

按上述方案，所述的7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯的制备方法：

①按7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯∶三氯甲烷∶三光气∶DMF＝1∶6～10∶1.1～1.5∶1.2～1.7的配比，取三氯甲烷，三光气和DMF，在-1℃～1℃温度下，搅拌反应1～3小时，然后加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯，控制温度53℃～57℃，搅拌反应8～12小时，得到反应料液；

②按7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯∶NaOH溶液＝1∶2～4的重量配比，将反应料液缓缓倒入NaOH溶液中，控制pH12～13，控制温度23℃～27℃，搅拌反应1～3小时，静止，分层，减压蒸除三氯甲烷；

③按7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯∶甲醇＝1∶2～4的重量配比，加入甲醇，冷却结晶、过滤、洗涤和干燥，得7-苯乙酰氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸对硝基苄基酯。