[发明专利]抗肿瘤药物来那替尼的中间体及其制备与应用

权利要求书

1.一种如式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐：

其中，

A为氢、离去基团或二甲基氨基；所述离去基团为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基。

2.根据权利要求1所述的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐，其中，A为氢、二甲基氨基、溴、氯、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基。

3.根据权利要求2所述的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐，其中，所述中间体化合物或其酸加成盐为：

4.一种制备式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐的方法，所述的方法包括：通式化合物(III)在碱或碱金属存在条件下经环合得到式I所示化合物

在通式化合物(III)中，Z为-ORl或-NH₂；R1为氢、C_1-10的直链或支链烷基、C_2-5的链烯基、C_6-10芳基、或者C_6-10芳基取代的C_1-5烷基；A的定义与权利要求1中相同；“曲线”表示任意比例的顺式和反式化合物的混合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述的碱为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡啶；所述的碱金属为锂、钠、钾或铯。

6.根据权利要求4所述的方法，其中，该方法进一步包括：

其中，A、Z和“曲线”的定义与权利要求4中相同；

通式(IV)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛通过缩合反应，得到通式化合物(III)；

或者，通式(IV)所示化合物或其酸加成盐与氰基乙醛的前体化合物B或D反应，得到通式化合物(III)；

又或者，在一锅反应中，化合物E在碱性条件下先得到氰基乙醛，所得氰基乙醛不经分离直接与通式化合物(IV)或其酸加成盐进行缩合反应，得到通式化合物(III)；

其中，通式(IV)所示化合物的酸加成盐为其无机酸盐或其有机酸盐；

所述氰基乙醛的前体化合物B或D结构如下：

其中，Y为-O-或-N(R3)-；R2和R3各自独立地为H或C_1-5烷基，或R2与R3可连接成5-7元环，所述5-7元环含有1-3个选自O、N、S中的杂原子；

所述化合物E为

7.根据权利要求6所述的方法，包括：氰基乙醛直接与通式化合物(IV)或其酸加成盐经缩合反应，得到通式化合物(III)；

或者，化合物B或化合物D先通过水解反应生成氰基乙醛，而后氰基乙醛再与通式化合物(IV)或其酸加成盐经缩合反应，得到通式化合物(III)；

又或者，化合物B或化合物D与通式化合物(IV)或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式化合物(III)。

8.根据权利要求7所述的方法，化合物B或化合物D在酸性条件下先水解生成氰基乙醛，而后氰基乙醛再与通式化合物(IV)或其酸加成盐经缩合反应，得到通式化合物(III)；其中酸性条件为在三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下；

或者，化合物B或化合物D与通式化合物(IV)或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式化合物(III)；其中反应条件是酸性或中性条件，所述酸性条件为在三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸存在下。

9.根据权利要求6～8中任一项所述的方法，所述化合物B为氰基乙醛缩二乙醇、氰基乙醛缩二甲醇或1，3-二氧戊环基-2-乙腈；所述化合物D为3-二甲氨基-2-丙烯氰或3-吗啉基-2-丙烯氰。