[发明专利]抗肿瘤药物来那替尼的中间体及其制备与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备来那替尼(neratinib，HKI-272)的新的中间体及其制备方法与其在制备来那替尼中的应用。更具体而言，涉及结构式如下文式I所示的化合物及其制备方法与其在制备来那替尼中的应用。

背景技术

来那替尼(neratinib，HKI-272)是辉瑞公司目前正在全球进行III期临床试验的一种口服不可逆的pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，它能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性，其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的同质和异质二聚体阻断下调信号，从而达到控制肿瘤的目的。对于ErbB-2阳性的进展性乳腺癌患者，口服来那替尼显示出了很好的临床效应。

来那替尼的化学名称为：

(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，结构式如下：

Wissner等人的美国专利第7,399,865号中公开了一种来那替尼的制备方法，合成路线如反应式1所示：

反应式1：

该工艺的不足之处在于反应条件较为苛刻，且收率低，喹啉环的形成需要在高温下进行，溶剂的挥发对操作人员的身体健康产生不利影响，同时易对环境产生污染；该路线仅适合实验室规模生产，在商业化规模生产(公斤级别)中，纯度和收率都达不到要求，所以人们仍在不断探索新的合成路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于制备来那替尼(neratinib，HKI-272)的新的中间体。

本发明的又一目的是提供上述中间体的制备方法。

本发明的另一目的是提供上述中间体化合物用于制备来那替尼的用途，该用途所涉及的制备来那替尼的方法具有反应条件温和、反应时间短、收率高、对环境污染小的优点。

为达到发明目的，本发明采用的技术方案是：

如式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐：

其中，

A为氢、离去基团或二甲基氨基；所述离去基团为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基，所述卤素优选为溴、氯、或碘；所述中间体化合物的酸加成盐为：当A为二甲基氨基时，式I化合物的酸加成盐；所述酸加成盐是本领域技术人员所熟知的术语。

式I所示化合物的酸加成盐可为该化合物的无机酸盐或有机酸盐，相应的酸(用HM表示)为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、琥珀酸或对甲苯磺酸等，但本发明不限于此。

具体来说，本发明的中间体化合物以以下的化合物为例，可以是如下结构式的化合物：

一种制备式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐的方法，所述的方法包括：通式化合物(III)经环合得到式I所示化合物

在通式化合物(III)中，Z为-OR1或-NH₂；R1为氢、C_1-10的直链或支链烷基、C_2-5的链烯基、C_6-10芳基、或者C_6-10芳基取代的C_1-5烷基；优选Z为-OR1，R1为氢、C_1-4的直链或支链烷基、苄基、或者苯基，更优选为甲基、乙基或苯基；A的定义及优选与式I中相同；“曲线”表示任意比例的顺式和反式化合物的混合物。

更具体地说，通式化合物(III)在碱或碱金属存在条件下发生环合反应，得到通式化合物(I)。所述的碱选自有机碱和无机碱中，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡啶(DMAP)，但不局限于上述碱，且更优选醇钠、氢氧化钠、钠氢、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾或碳酸钾。所述的碱金属为锂、钠、钾、或铯等，优选钠、或钾。反应温度为室温到回流的温度范围。溶剂优选甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯或氯苯，但不局限于上述溶剂。

所述制备式I所示化合物或其酸加成盐的方法进一步包括如下步骤：