[发明专利]薯蓣皂苷元失F环咪唑、三氮唑类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的薯蓣皂苷元失F环咪唑、三氮唑盐类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

薯蓣皂苷元属于甾体类化合物，在自然界中的资源丰富，且具有多种生物学效应。目前薯蓣皂苷元主要用做合成激素的原料和治疗心血管系统疾病中成药中主要活性成分。

近年来，薯蓣皂苷元的抗肿瘤活性日益受到重视，研究表明薯蓣皂苷元对1547，HEPG-2，M4Beu，HT-29，K562，Hela，HEL细胞等都有抑制生长并诱导其凋亡的作用。

薯蓣皂苷元的抗肿瘤机制研究同样受到重视，目前的研究结果表明，薯蓣皂苷元是通过调控细胞凋亡起到抑制肿瘤细胞生长的作用。细胞凋亡途径是新型抗肿瘤药物研究的主要靶点，基于此机制的抗肿瘤药物有望开创肿瘤治疗的新局面。

此前薯蓣皂苷元的结构修饰和改造主要集中在药代动力学改善、提高治疗心血管系统疾病的生物活性和少数偶发性的抗肿瘤活性衍生物的获得。

本发明基于薯蓣皂苷元抗肿瘤活性及其机制的最新研究成果，以细胞凋亡途径中的关键蛋白质为靶点，运用计算机辅助设计进行基于作用机制的合理药物设计，以得到抗肿瘤活性更高的薯蓣皂苷元衍生物。

发明内容

本发明的目的之一是提供一系列基于细胞凋亡作用机制设计并合成的薯蓣皂苷元失F环咪唑、三氮唑盐类化合物。

本发明的目的之二是提供了薯蓣皂苷元失F环咪唑、三氮唑盐类化合物的制备方法。

本发明的目的之三是提供了薯蓣皂苷元失F环咪唑、三氮唑盐类化合物用于抗肿瘤治疗的用途。

本发明提供的薯蓣皂苷元失F环咪唑、三氮唑类化合物用下列通式（Ⅰ）和（Ⅱ）和（Ⅲ）表示：

其中R₁、R_2、R₃为烃基、芳香基、取代芳香基【取代基R= X（X=F、Cl、Br、I）、OH、NH₂、NO₂、OR、SO₃H、SO₃R(Ar)、COOH、COOR(Ar)】，

其中R₄、R₅、R₆、R₇为H、烃基、芳香基、取代芳香基【取代基R= X（X=F、Cl、Br、I）、OH、NH₂、NO₂、OR、SO₃H、SO₃R(Ar)、COOH、COOR(Ar)】，

其中X为Cl、Br、I、OH。

上述具有结构通式（Ⅰ）和（Ⅱ）和（Ⅲ）的化合物与至少一种药物以上可接受的赋形剂、稀释剂或载体制得的药物用于治疗癌症。

一种具有结构通式（Ⅰ）和（Ⅱ）和（Ⅲ）的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

以薯蓣皂苷元失F环3-Ac-26-溴代物、咪唑或三氮唑、碳酸钾等为原料，先在乙腈中合成1-薯蓣皂苷元失F环咪唑、三氮唑化合物：将薯蓣皂苷元失F环3-Ac-26-溴代物、咪唑或三氮唑、碳酸钾溶于乙腈中。用量按摩尔比为：薯蓣皂苷元失F环3-Ac-26-溴代物：咪唑或三氮唑：碳酸钾=1：6：3，乙腈的用量为20-100ml/g 1-薯蓣皂苷元失F环咪唑、三氮唑化合物，

60 ℃回流24-48 h，

反应完毕后，减压蒸除溶剂，加入一定量甲醇，氢氧化钾，回流3-4 h，反应完成后，将反应液减压旋干，残留物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/丙酮，得到1-薯蓣皂苷元失F环咪唑或三氮唑。

                  （咪唑或为1，2，3-三氮唑或1，2，4-三氮唑）

B、1-薯蓣皂苷元失F环-3-取代咪唑、三氮唑盐类化合物的合成：

以1-薯蓣皂苷元失F环咪唑或三氮唑和ArX为原料，在乙腈中合成1-薯蓣皂苷元失F环-3-取代咪唑、三氮唑盐类化合物：将1-薯蓣皂苷元失F环咪唑或三氮唑溶于乙腈中，搅拌中加入ArX，用量按摩尔比：1-薯蓣皂苷元失F环咪唑或三氮唑：ArX=1：3。溶剂用量为20-100ml/g 1-薯蓣皂苷元失F环-3-取代咪唑、三氮唑盐类化合物，

在60 ℃下搅拌反应24-36 h，反应完毕后减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，洗脱机为二氯甲烷/甲醇，得到1-薯蓣皂苷元失F环-3-取代咪唑、三氮唑盐类化合物。

（咪唑或为1，2，3-三氮唑或1，2，4-三氮唑）