[发明专利]一种伊替米贝中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体制备领域，具体是涉及一种伊替米贝中间体的制备方法。

背景技术

伊替米贝(Ezetimble，化学名：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基](4S)-(4-酚基)-2-吖丁啶酮)，是由Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年在美国首次上市，是首个获FDA批准的胆固醇吸收抑制剂，伊替米贝不同于胆酸螯合剂，可选择性抑制胆固醇的吸收，同时和辛伐他汀联用被证明效果更好，另外，伊替米贝对阿兹海默氏症的治疗作用正在临床试验中。

欧洲专利文献EP720599首次公开了伊替米贝的合成方法：

专利文献WO0034240公开了伊替米贝的另外一种合成方法：

专利文献WO2008106900公开了另外一种伊替米贝的合成方法：

在上述路线中，关键反应步骤-不对称羟醛缩合反应中，亚胺用量一般都是手性恶唑烷酮的2倍当量以上，这是因为一方面亚胺由于共轭电子离域的影响，参与羟醛缩合反应的活性不高，反应较慢，且收率普遍不高，另一方面由于双键上的氮原子还有一对孤对电子，双键具有顺反异构，按照一般的苯甲醛和苯胺缩合获得的亚胺都是顺反式异构的混合物，而这里的羟醛缩合反应由于具有Evens反应过渡态机理，一般都是和反式亚胺反应的，因此需要2倍当量以上。

发明内容

本发明提供了一种伊替米贝中间体的制备方法，该方法步骤简单，反应迅速，原料使用量少，制备成本低。

一种伊替米贝中间体的制备方法，包括：将硝酮化合物(2)和羰基化合物(3)加入到有机溶剂中，在-10℃～5℃条件下加入有机碱，在-20℃～35℃条件下加入路易斯酸，保温进行缩合反应，缩合反应完成后进行淬灭处理，然后得到产物经还原得到伊替米贝中间体化合物(1)；

所述的硝酮化合物(2)的结构如下式所示：

式(2)中：R为三甲基硅基(2a)或苄基(2b)；

所述的羰基化合物(3)的结构如下式所示：

式(3)中：R′为-COOCH₃(3a)、其中TMS表示三甲基硅基；R′取(3c)时，反应完成后乙二醇容易脱去，变成相应的羰基；

所述的伊替米贝中间体化合物(1)的结构如下式所示：

式(1)中，R为三甲基硅基(TMS)或苄基(Bn)；R″为-COOCH₃、

反应过程如下式所示：

所述的有机溶剂可选用常规的有机溶剂，例如二氯甲烷等，为便于反应的顺利进行，该有机溶剂使用前可选择经过无水处理，以降低有机溶剂中的水分含量。所述的有机碱为常用的有机碱，例如二异丙基乙胺等；所述的路易斯酸可选用四氯化钛或二异丙氧基二氯化钛或它们的混合物。

缩合反应后，为便于后续反应的进行，需要对反应体系中的有机碱和路易斯酸进行处理和淬灭，常用的淬灭试剂为弱酸性有机酸化合物，例如对于选用四氯化钛或二异丙氧基二氯化钛或它们的混合物的路易斯酸，可选用冰醋酸淬灭反应后的体系，为将反应体系调至中性或弱酸性可选用酒石酸的水溶液对淬灭后的体系进行调节。淬灭完成后，需要进行还原处理以得到目的产物，常用的还原体系为在乙酸存在下用锌粉进行的还原。

实际反应过程中，带有三甲基硅基的硝酮化合物(2a)或羰基化合物(3b)可选用市售产品，也可选择由相应的羟基化合物直接与氯硅烷保护试剂原位反应制得。另外，硝酮化合物(2)、有机碱、路易斯酸和羰基化合物(3)投料摩尔比为1～1.5∶1.5～2.5∶1～2∶1。当采用带有三甲基硅基的硝酮化合物(2a)或羰基化合物(3b)的由相应的羟基化合物直接与氯硅烷保护试剂原位参与反应时，各种情况下的物料比为：(1)当化合物(2a)以及化合物(3a或3c)参与反应时，所述化合物(2a)、有机碱、氯硅烷保护试剂、路易斯酸与化合物(3a或3c)的投料摩尔比为1～1.5∶2～3∶1～2∶1～2∶1；(2)当化合物(2a)与化合物(3b)参与反应时，所述化合物(2a)、有机碱、氯硅烷保护试剂、路易斯酸与化合物(3b)的投料摩尔比为1～1.5∶2～4∶2～3∶1～2∶1。还原反应时，所述化合物(3)与锌粉的投料摩尔比为1∶1.5～3。

本发明的伊替米贝中间体的制备方法步骤简单，硝酮化合物的采用，提高了反应速度，减少了原料使用量，降低了制备成本。

具体实施方式