[发明专利]盐酸左氧氟沙星的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及盐酸左氧氟沙星结晶及其制备方法，尤其涉及稳定的含一个结晶水的晶型I、含半个结晶水的晶型III和无水盐酸左氧氟沙星的晶型II及其制备方法。

背景技术

左氧氟沙星，(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H吡啶[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。通常它为式A所示的游离形式和呈式B所示的左氧氟沙星盐酸盐((S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H吡啶[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐)形式，这在本领域中是熟知的。

左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，对于革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有广谱抗菌活性。左氧氟沙星对于链球菌和葡萄球菌的菌株尤其有效。它的主要作用机理是通过抑制细菌DNA旋转酶(拓扑异构酶II)的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌效果。

左氧氟沙星式I的多种晶型已有报道，如：专利US 2004/0152701，US2005/0222409，US 2007/0244318，US2006/0276463等报道了游离的左氧氟沙星式I的九种晶型(A、B、C、F、G、H、I、II、III)。但是，迄今为止，尚未有相关专利、文献报道盐酸左氧氟沙星式II的晶型。

本发明人在实验过程中，发现和制备了左氧氟沙星盐酸盐的三种晶型，并惊奇地发现，盐酸左氧氟沙星的这三种晶型的物理化学性状优于游离的左氧氟沙星已有的晶型，具有稳定性好、流动性佳，不易吸水潮解等特点，并且这些晶型都具有好的溶解度、易于制备制剂、可以长期贮存。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于通过对盐酸左氧氟沙星结晶方法的研究，获得稳定的、结晶型盐酸左氧氟沙星。

本发明提供了盐酸左氧氟沙星式B的新晶型。

本发明所述盐酸左氧氟沙星式B的新晶型包括含一个结晶水的晶型I、含半个结晶水的晶型III和无水的晶型II。

一、盐酸左氧氟沙星晶型I的结构表征：

盐酸左氧氟沙星晶型I的差示扫描量热图谱在20℃～120℃有两个吸热峰，200℃～250℃有一个放热峰；热重图谱显示含一个结晶水；其X-粉末衍射图谱的特征衍射谱线，用衍射角2θ表示为(±0.1，°)：4.8，9.8，10.3，11.2，12.5，14.0，14.6，15.6，19.7，222，25.9，26.4。

二、盐酸左氧氟沙星晶型II的结构表征：

盐酸左氧氟沙星晶型II的差示扫描量热图谱在260℃～300℃有一个吸热峰，热重图谱显示不含结晶水；其结晶学参数表征为：

晶系：三斜(Triclinic)

空间群：P1(1)

晶胞参数：

α＝70.731(3)°，β＝82.207(2)°，γ＝81.421(3)°

Z＝2，D_x＝1.47g/cm³

其X-粉末衍射图谱的特征衍射谱线，用衍射角2θ表示为(±0.1，°)：7.1，8.9，13.1，14.4，17.9，18.3，19.2，20.1，20.7，21.4，21.7，25.8，26.0，26.4，27.1，27.5，29.0等。

三、盐酸左氧氟沙星晶型III的结构表征：

盐酸左氧氟沙星晶型III的差示扫描量热图谱在50℃～120℃有一个吸热峰，200℃～220℃有一个放热峰，270℃～300℃有一个吸热峰，热重图谱显示含半个结晶水；其X-粉末衍射图谱的特征衍射谱线，用衍射角2θ表示为(±0.1，°)：6.0，6.7，9.3，9.8，12.6，14.7，15.3，18.2，18.7，19.8，22.6，23.8，24.8，25.7，26.2。

本发明的另一目的是提供了上述盐酸左氧氟沙星晶型I、II、III的制备方法。

(1)盐酸左氧氟沙星晶型I的制备

溶剂：水、醇(C₁-C₄醇，如甲醇，乙醇，异丙醇等)的混合溶剂，水与醇体积比为1∶1-1∶9。