[发明专利]二苯甲醇衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及通式 (1) 所述二苯甲醇衍生物，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物，及其在治疗艾滋病等相关药物中的应用。该系列化合物中大部分对野生型 HIV-1 毒株 (IIIB) 复制有一定的抑制活性，可作为抗 HIV 先导物进一步结构修饰。

背景技术

人类免疫缺陷病毒 (HIV) 导致的艾滋病 (AIDS) 是科学界难以攻克的顽症之一，呈爆发流行趋势，给人类的生存和发展带来严重的威胁，现有的药物有一定的疗效，同时也存在着抗耐药性差、毒副作用大等问题。因此，寻找高效低毒的抗 AIDS 药物仍然是药物化学研究的重大课题。目前抗 AIDS 药物的研究开发主要基于 HIV 生命循环过程的认识，其中，逆转录酶 (RT) 在基因组 RNA 的逆转录过程中起了重要作用，而且是 HIV 生命复制周期的早期阶段，所以 RT 成为抗 AIDS 药物研究的重要靶点之一。目前 FDA 批准的 20 种药物中有 10 种是以 HIV RT 作为靶点的。

现有的抗HIV药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs) 因其高效低毒等优点成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国 FDA 批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有四种：奈维拉平 (Nevirapine)、德拉韦定 (Delavirdine)、依非韦伦 (Efavirenz) 和依曲韦林 (etravirine)。经典的 NNRTIs 只作用于 HIV-1 病毒，而对 HIV-2 病毒无效。

HIV病毒由于自身易变异的特性，很容易产生耐药性，使药物失去作用。虽然“鸡尾酒疗法” (cocktail) 和“高效抗反转录病毒疗法” (HAART) 即在临床上同时或序贯联合应用1种PI和 1 种 NNRTI 或 2 种 NNRTI 药物，对持续抑制病毒复制具有相加或协同作用，而且能延缓或阻止因 HIV 变异而产生的耐药性，在一定程度上减慢了发展至艾滋病的速度和降低死亡率。但是，由于“鸡尾法疗法”和HAART疗法”存在着交叉耐药性，毒副作用大，价格昂贵，且疗法复杂如：首先用哪种联合用药，何时改变其联合用药和改变成何种联合用药等诸多问题，因此寻找更高效抑制HIV病毒产生耐药性的药物一直是该领域的研究热点。

发明内容

本发明的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂二苯甲醇衍生物。

本发明另一目的在于提出上述化合物的制备方法。

本发明再一目的是提出上述化合物的应用。

1992年，Glaxo 公司通过高通量筛选发现具有二芳基甲酮结构的衍生物具有一定的抗HIV-1活性，因其结构新颖，该公司随后进行了广泛的结构修饰研究，开发了一系列具有高活性的抗 AIDS 候选药物，该类化合物由于在抗耐药性方面的卓越表现，备受关注。Wyatt, P. G 等 (J. Med. Chem.1995, 38, 1657-1665) 报道将此类化合物A、B环之间的羰基还原成羟基所得到的二苯甲醇衍生物抗HIV-1活性完全丧失，随后的构效关系研究均保留了此羰基，同时发现在 C 环的 C-4 位引入亲水性较大的磺酰胺基团，能极大地提高化合物的抗HIV活性和抗耐药性，为了进一步考察此磺酰胺基团存在时，将酮羰基还原为醇羟基对分子活性的影响，本发明采用计算机辅助药物分子设计的手段模拟了该类抑制剂与HIV-1 RT的作用方式，将二芳基酮结构还原为二芳基甲醇，一方面改变分子的柔性，以此加强抑制剂和周围氨基酸残基 Tyr188，Tyr181，Trp229，Tyr318 之间的π～π堆积作用；同时羟基能够与氨基酸残基发生氢键作用，干扰氨基酸残基 Asp 的催化作用，设计合成了一系列二芳基甲醇衍生物，并对其进行了生物活性测试，结果显示该系列化合物中大部分对野生型 HIV-1 毒株 (IIIB) 复制有一定的抑制活性，可作为抗 HIV 先导物进一步结构修饰，设计并合成了一系列全新结构的二苯甲醇衍生物。

本发明提供的上述化合物（二苯甲醇衍生物）具有如下的结构通式：

Ⅰ

其中，R¹为任选被取代苯环、萘环、饱和脂肪环以及C_1-4烷基，任选被取代的C_2-6烯基，任选被取代的C_2-6炔基。