[发明专利]氯诺昔康的用途

说明书

本分案申请是基于申请号为200480014344.2，申请日为2004年5月27日，发明名称为“氯诺昔康或氯诺昔康类似物的用途”的原始中国专利申请的分案申请。

本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏病和动脉硬化的药物组合物的制备方法。

阿尔茨海默氏病(AE)的病原学目前仍不清楚。根据AE的“淀粉样蛋白假说”，是归因于淀粉样蛋白前体(AP)分裂时发生的病变。所谓的β-42肽被沉积，从而形成大脑噬斑。结果，还有所引起的血流灌注不足也导致神经元变性。

目前使用的治疗方法都包括服用胆碱能药物，特别是乙酰胆碱酯酶的抑制剂，因为AE主要与胆碱能神经元的损失有关，乙酰胆碱酯酶抑制剂提高乙酰胆碱水平，所以剩余神经元保持被活化(“点火”)。不过，该治疗可惜不能阻止神经元的渐进性损失。

目前正在讨论和测试与AE治疗有关的其他目标分子的影响是分泌酶-调节物质，特别是β-和γ-分泌酶抑制剂、胆固醇生物合成抑制剂、淀粉样蛋白凝集的抑制剂，免疫方法，特别是用A-β-肽或抗这种肽的抗体，抑制APP表达，提高APP清除率，调节τ蛋白的磷酸化作用并降低血清淀粉P水平(Wolfe，Nat.Rev.药物Discov.1(2002)859-866)。

在US 2002/0052407A1、US 6187756B1和US 6184248B1中，公开了含有非甾体类消炎药(NSAID)的物质混合物，用于抑制已知与阿尔茨海默氏病有关的淀粉样蛋白前体(APP)的异常表达。通过体外和体内测试，实例表明，这些根据发明的物质可以抑制APP的过度表达。所有三篇文件都建议使用仅抑制环加氧酶-2而不抑制环加氧酶-1的非甾体类消炎药来预防或甚至医治阿尔茨海默氏病。

此外，在这些文件中只要求保护环加氧酶-2抑制剂。其中没有公开奥昔康(Oxicam)类，特别是氯诺昔康(Lornoxicam)或类似化合物。

在WO 93/24115A1中描述一种通过服用非甾体类消炎药治疗痴呆，特别是阿尔茨海默氏病的方法。除了一系列其他物质外，还建议使用奥昔康类，特别是吡罗昔康(piroxicam)、伊索昔康(isoxicam)和舒多昔康(sudoxicam)，但没有建议使用氯诺昔康或类似化合物。

在WO 01/78721A1中公开一种通过服用减少淀粉样-β-多肽(Aβ)Aβ₄₂含量的物质来预防或医治阿尔茨海默氏病的方法。由于高的Aβ₄₂表达率与阿尔茨海默氏病的产生有关，所以通过减少该多肽可以积极影响该疾病的病程。此文件还描述了一种试验，其中表明了不同NSAIDs对两种Aβ-多肽、Aβ₄₀和Aβ₄₂表达率的影响。由此得出结论，奥昔康类，特别是美洛昔康(meloxicam)、派诺昔康(peroxicam)、伊索昔康和特诺昔康(tenoxicam)(这里没有提及lormoxicam或其类似化合物)均不影响Aβ₄₂的表达，或者甚至提高其表达。因此本领域技术人员根据该文件可以推论出，已证实奥昔康类药物不利于降低Aβ₄₂。

由US 2002/0119193A1提出一种药物组合物，其尤其含有选择性环加氧酶-2抑制剂，并用于治疗多种疾病，也包括阿尔茨海默氏病。根据该文件，根据发明的环加氧酶-2抑制剂优于常用的非甾体类消炎活性物质。因此，该文件还教导不使用既抑制环加氧酶-1又抑制环加氧酶-2的奥昔康类。

不过，以上描述的方案在有效治疗以及特别是在预防AE上都没有真正能够实现突破。因此，仍然急需AE的药物治疗和预防方法。

因此，本发明涉及氯诺昔康或氯诺昔康类似物在制备用于治疗或预防阿尔茨海默氏病(AE)或动脉硬化的药物组合物中的用途。

最近才发现，外周血小板是在大脑噬斑中沉积的β-42肽的主要来源。由于该认知，将AE定义为血管病。该新的病原学解释得到临床研究结果的支持，研究结果表明，非甾体类消炎药(NSAIDs)减轻了AE症状。但这些研究还基于这样的假设，即，AE是一种大脑炎性疾病，再度提及了形成炎性症状的多种原因。因此，通过每天服用100到150mg吲哚美辛(indometacin)，6个月期间可以降低约9％的认知性病变。同样，已知通过降低前列腺素E2诱导的APP表达和同时导致APP分裂的变化，NSAIDs对APP蛋白表达和病变有影响。

在用布洛芬(Ibuprofen)和吲哚美辛进行的研究中还表明，淀粉样β-42肽比例降低，而非淀粉样的可溶性APP的比例升高。从血小板是淀粉样噬斑中蛋白的主要来源的事实以同样的方式推论出与动脉硬化病的关系。