[发明专利]2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷草酸盐及其醋酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷草酸盐/醋酸盐的制备方法。

背景技术

螺环化合物以其独特的结构和性质在合成药物中占有重要的位置，在天然产物中也常被发现，杂环螺环化合物多含有电负性强的 O，N 等杂原子，与其它分子之间有较大的分子间作用力，是很好的医药分子骨架。2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷是螺环化合物类的一种，作为或者取代相似的药效团单元（如吗啡啉环）能够引起药物的pKa、水溶性、脂溶性、代谢稳定性等性质的改变（Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 9052 – 9067；J. Med.Chem.2010.53.3227-3246），形成具有特殊空间构型或构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生理活性或效用。

如专利WO2009024502报道了将2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷应用于治疗肥胖、抑郁、帕金森综合症和ADHD等疾病的hNK-3受体拮抗剂的化合物中。化合物1对hNK-3的K_i ＝ 39 nM。

专利WO2010125390报道了一系列2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷衍生物对黑色素浓集激素受体（Melanin Concentrating Hormone receptor，MCHr）以及组胺H3受体（Histamine H3 receptor）的抑止结果。该类化合物表现出很好的活性，有望应用于治疗黑色素浓集激素的相关疾病（如：肥胖、焦虑、忧郁症等）和组胺H3受体调节紊乱的相关疾病（如：精神分裂、嗜眠、多动、老年痴呆等）。其中化合物2对MCHr1的IC₅₀ = 10 nM，对组胺H3受体的IC₅₀ = 0.62 μM。

文献（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3524）曾报道指出，如果使用2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷取代抗菌药物环丙沙星（Ciprofloxacin）中的哌嗪环，所得到的化合物3对金黄色葡萄球菌（S. aureus）可保持同等活性，并且该化合物在人体微粒体（microsomal）稳定性和肝细胞（hepatocytes）稳定性试验中，对比环丙沙星有着显著提高。

专利WO2009016087和WO2010031713曾分别将该片断用于治疗睡眠紊乱相关疾病的化合物和抗癌药物中。而且在近几年的专利中，该片断越来越广泛地得到应用。如专利WO2010131145、WO2010142650、WO2010003133、WO2010054763、US20100210651、 WO2010127975等都曾用到此片段，而且得到很好的生物活性。

以下为文献中已经公开的与本发明技术密切相关的合成方法。

文献Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 4512报道了2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷草酸盐的制备，见式1，该路线以化合物三溴新戊醇为起始原料，在碱性条件下，与对甲苯磺酰胺关环得到6-对甲基苯磺酰基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷，然后以甲醇为溶剂，将6-对甲基苯磺酰基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷溶解后与镁屑混合，室温超声反应得2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷，再与草酸成盐，总收率为47%。但该文献同时也指出，其草酸盐产物中可能含有部分水合草酸，而且该文献未能测定出2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷草酸盐的实际含量，因此其实际收率应小于47％。同时该制备方法有着相当的局限性：设备要求复杂，反应很难控制，不易进行大量制备。见下式1：

发明内容

本发明的目的是在于提供一种2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷草酸盐及其醋酸盐新型的制备方法。主要解决2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷现有制备方法存在的设备要求复杂，反应很难控制，不易进行大量制备的技术问题。