[发明专利]一类吡咯糖化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明设计了一类新型吡咯糖化合物，并通过成熟合成工艺合成。属于药物合成方法和药物合成中间体的有机合成技术领域。

技术背景

吡咯糖化合物在不同医疗领域多有应用，如神经性疾病的治疗等，美国食品和药品管理局2010年7月28日批准Cuvposa(吡咯糖[glycopyrrolate])口服溶液治疗年龄3岁至16岁儿童神经疾患引起的慢性严重垂涎。近年来，多种植物的不同部位中发现一类独特的糖吡咯生物碱，2003年，屠鹏飞等在黄芪中分离得到了六个新生物碱化合物(马晓丰等.蒙古黄芪的化学成分研究，沈阳药科大学博士论文2003)，王长虹等的报道了在刺山柑果实提取物中，发现含有含有刺山柑碱A(capparisine A)、刺山柑碱B(capparisine B)、刺山柑碱C(capparisine C)、刺山柑碱D等生物碱(CN101406497A)。最近，程永现等从石菖蒲根茎中分离得到了四个生物碱(CN101775026A)，张培成等报道了蜂花粉中发现含有花粉吡咯苷A(Pollenopyrroside A)、花粉吡咯苷B(Pollenopyrroside B)。

其组成为果糖和吡咯形成杂螺环结构，童坦君院士等对黄芪碱B和黄芪碱C的抗衰老活性及其机制进行了系统的研究。首先选用国内建株的人胚肺二倍体成纤维细胞(2BS)为复制性细胞衰老模型，以国际上公认的延缓细胞衰老药物L-肌肽作对照，发现黄芪碱B和黄芪碱C不仅在较低的浓度下明显促进细胞增殖，药物培养的细胞代龄可增加16，19代，且在较高的浓度下无明显的细胞毒性(首都医科大学学报，2007，28(2)：145-150.)。王长虹等对含有刺山柑碱的刺山柑提取物的药效试验证明其具有良好的镇痛和抗炎活性，可用于治疗风湿性关节炎，痛风及肩周炎等疾病，并经急性毒性试验证明，该提取物毒性很低[上海中医药大学学报，2009(1)：38-41]。程永现等的对石菖蒲碱A和石菖蒲碱B的抗糖尿病肾病的活性进行了研究，发现高糖诱导的系膜细胞ROS的产生明显被石菖蒲碱A抑制，石菖蒲碱B也表现出轻度的抑制效应。由于具有良好的抗炎、抗衰老功效，并对肾病有一定的疗效，这种生物碱受到广泛关注。

天然的糖吡咯生物碱含量极少，难以提取，为ppm级，使糖吡咯生物碱的更进一步的深入研究变得愈加困难。从天然药材中提取分离糖吡咯生物碱，需要原药量大，价格昂贵。因此作为药物存在来源的局限性，目前尚无合成工艺。本发明中设计并合成了一类糖环与吡咯相连的化合物，是通过化学方法合成天然的糖吡咯生物碱的重要中间体。

发明内容

本发明合成了一类糖环与吡咯相连的化合物，是合成已发现的天然的糖吡咯生物碱的重要中间体。

本发明的目的之一在于提供一类吡咯糖化合物，是糖羟基去氧与吡咯环相连所形成的化合物，具有通式I或通式II的结构：

其中：

R₁，R₆，R₁₀，R₁₅和R₁₆各自独立地选自-H，-OH和单糖羟基保护基团；

n₁和n₂各自独立地是1～6的整数。

本发明另一目的是提供上述化合物的合成方法，包括如下步骤：将单糖除1个羟基外的其他羟基保护，将未保护的羟基氧化成羰基后成肟，并进一步还原成氨基物，然后与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应，生成吡咯糖化合物。

本发明的再一目的是提供另一种合成上述化合物的方法，包括如下步骤：将单糖除伯羟基外的其他羟基保护，将未保护的羟基引入咪唑磺酸酯，然后与取代或未取代的吡咯、氢化钠反应，生成吡咯糖化合物。

本发明的上述技术方案设计并合成的这类糖环与吡咯相连的化合物，是通过化学方法合成天然的糖吡咯生物碱的重要中间体。可以解决此类化合物生物性来源不足的问题，并且工艺过程简洁，容易合成。

附图说明

本发明附图4幅：

图1是以果糖为起始原料合成吡咯糖化合物的流程简图；

图2是以双丙酮葡萄糖为起始原料合成吡咯糖化合物的流程简图；

图3是以葡萄糖为起始原料合成吡咯糖化合物的流程简图；

图4是以半乳糖为起始原料合成吡咯糖化合物的流程简图。

具体实施方式

本发明一方面公开了一类吡咯糖化合物，是糖羟基去氧与吡咯环相连所形成的化合物，此处所述的吡咯环可以是取代或非取代的吡咯基，糖羟基去氧与吡咯环的氮原子相连。