[发明专利]一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法。

背景技术

多西他赛（docetaxel）是近年开发的新一代紫杉烷类抗肿瘤药物，为有丝分裂抑制剂，多西他赛是半合成抗肿瘤新药，对多种实体瘤具有较强的抗肿瘤活性，体外实验提示多西他赛可以抑制 SPC Al 肺腺癌细胞的生长，而且随着剂量的增大抑制作用增强，这种作用与该药物诱导细胞发生 GZM 期阻滞有关。对在体 Lewis 肺癌的研究表明，多西他赛通过诱导Lewis 肺癌细胞发生 G2 M 期阻滞和凋亡抑制肿瘤组织的生长。多西他赛的作用机制与紫杉醇类似，但抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3～12倍，对乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症均有明显疗效。

多西他赛难溶于水，即使配制成注射液，在临床应用中的毒副作用也较大，容易引起较多的并发症，如过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、脱发等等，同时药物的体内代谢迅速，需长期使用。目前对其结构改造以减少不良反应的尝试尚无大的进展。

目前，多西他赛主要是以聚氧乙烯氢化蓖麻油和乙醇等配制而成注射液，注射后对人体有毒副作用，特别是在使用多西他赛注射液前，必须先口服抗过敏药物或注射抗过敏药物来帮助缓解由于多西他赛注射液的使用而产生的严重过敏等毒副作用，常常给病人带来痛苦，直接影响了该药的使用。为此人们尝试制备多西他赛固体脂质纳米粒等新剂型，以解决上述技术问题。

固体脂质纳米粒(SLN)是由乳剂发展而来的一种能够有效避免放置过程中药物外排、包封率降低的新型载药系统。SLN具备以下性质：（1）具有较高的载药量；（2）具有较高的包封率；（3）具有适宜的制备及提纯方法；（4）载体材料生物无毒，生物相容性较好；（5）具有适当的粒径和粒子形态；（6）具有较长的体内循环时间。

一般经验证明脂溶性药物因其与脂质材料有较高的相容性故而较适合制备为固体脂质纳米粒。多西他赛脂溶性较差，所以将其制备成多西他赛固体脂质纳米粒存在较大难度，尚未得以很好的解决。 

发明内容

本发明目的在于是提供一种多西他赛固体脂质纳米粒，其使得多西他赛具有较高的化学稳定性，生物利用度得以提高；固体脂质纳米粒本身不受环境 pH 值的影响，可稳定存储；同时可改善患者对多西他赛的顺应性。

本发明的目的还在于提供具有缓释效果、具有主动靶向肿瘤组织作用的一种多西他赛固体脂质纳米粒。 

本发明目的还在于提供制备多西他赛固体脂质纳米粒的方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种多西他赛固体脂质纳米粒，其包括治疗有效量的多西他赛、固态脂质材料、液态脂质材料、乳化剂、附加剂、注射用水等，具体组分如下： 

多西他赛                        0. 01 － 5 wt % 

固态脂质材料                    0.5 － 15 wt % 

液态脂质材料                    0 － 15 wt % 

乳化剂                          0.1 － 15 wt % 

附加剂                          0 － 15 wt % 

注射用水                        余  量

所述固态脂质材料包括甘油三酯类、甘油酯类、脂肪酸类、蜡质类、固醇类及其任意组合物。甘油三酯类选自三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯；甘油酯类选自单硬脂酸甘油酯、含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯等及其混合物；脂肪酸类选自硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸等；蜡质类选自鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯；固醇类如甾体类、胆固醇及其任意组合。固态脂质材料优选三棕榈酸甘油酯、胆固醇、单硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯。

所述液态脂质材料选自天然植物油、油酸，亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、维生素E、维生素A、维生素酯类及其任意组合物。天然植物油选自大豆油、花生油、红花油、橄榄油，链长在 C₈-C₁₀之间的中等链长脂肪酸甘油酯（medium-chain glyceride ，简称 MCT）。液态脂质材料优选大豆油、链长在C₈－C₁₀之间的中等链长脂肪酸甘油酯或维生素E。