[发明专利]磺胺甲氧吡嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种磺胺类抗菌剂——磺胺甲氧吡嗪的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

磺胺甲氧吡嗪，又名磺胺林，化学名称：2一对氨基苯磺酰胺基-3-甲氧基吡嗪。白色或类白色结晶，熔点174～177 ℃ 。磺胺甲氧吡嗪是一种广泛使用的磺胺类抗菌剂，用于呼吸道、消化道和泌尿系统感染。最近一、二十年，本品和青蒿素复合制剂在国内外广泛用于治疗疟疾。

现行磺胺甲氧吡嗪的制备一般用氯乙酸甲酯经胺化后和乙二醛环合然后再经氯化反应得2,3-二氯吡嗪，2,3-二氯吡嗪和磺胺缩合得缩合物2一对氨基苯磺酰胺基-3-氯吡嗪，缩合物经分离提纯后，和氢氧化钠甲醇溶液在0.5MPa的压力下发生甲氧基化反应得目标产物。由于以往的生产的方法，缩合反应转化率低，缩合物后处理要严格控制温度和酸度，操作比较困难。因为纯度低，缩合物还要经过精制才能进入下一步甲氧基化反应。甲氧基化反应要带压操作，操作比较繁琐，不利于提高产量，降低成本。

发明内容

本发明目的在于提供一种方便操作、转化率高的磺胺甲氧吡嗪的制备方法。

本发明包括以下步骤：

1）缩合反应：将 2,3-二氯吡嗪与磺胺在溶剂中进行缩合，取得反应液；

2）甲氧基化反应：将上述反应液与氢氧化钾甲醇溶液混合进行甲氧基化反应，得磺胺甲氧吡嗪粗品；

3）磺胺甲氧吡嗪粗品精制：将磺胺甲氧吡嗪粗品以溶剂溶解后，经活性碳脱色并重结晶，得磺胺甲氧吡嗪成品。

本发明缩合反应的缩合物无需经过分离蒸出缩合反应溶剂，而是直接加入甲氧基化试剂后就可进行甲氧基化反应，大大地方便了操作、节省生产时间。本发明甲氧基化试剂由现有技术采用的氢氧化钠甲醇溶液改为氢氧化钾甲醇溶液，反应只需要在常压下进行，从而提供一种简化的、生产成本低、质量好的磺胺甲氧吡嗪的制备方法。

本发明所述缩合反应采用的所述溶剂为苯、烷基苯、砜或亚砜类中的任意一种。

最佳所述溶剂为甲苯和DMSO中的至少任意一种。在缩合反应时，采用甲苯做溶剂，溶解反应原料，同时利用甲苯和水共沸原理，在甲苯回流时，把反应副产物水分带出反应器，加大了反应转化率。同时，加入一定量的非质子极性溶剂DMSO,以达到催化反应和提高反应速度的效果。

本发明在100～120℃温度下，经过10～15小时的缩合反应，2,3-二氯吡嗪和磺胺缩合的转化率可达95%以上。

本发明甲氧基化反应时，氢氧化钾甲醇溶液中的氢氧化钾与缩合反应时2,3-二氯吡嗪的投料质量比为1.2～2.0:1 。这个配比可以让反应物彻底完成甲氧基化反应。

本发明所述甲氧基化反应时间为6～12小时，反应温度为75～85℃。在75～85℃之间反应，基本上是溶剂的回流反应温度，避免了传统上用0.5MPa 压力下操作，6～12小时反应时间可保证反应定量完成。

因为醇类溶剂对于磺胺甲氧吡嗪的溶解性较好，毒性小，所以本发明用于磺胺甲氧吡嗪粗品精制的溶剂为醇类有机溶剂，其中，乙醇为优选的醇类有机溶剂。

具体实施方式

操作步骤：

1、制备磺胺甲氧吡嗪缩合物：

在三口瓶中加入125 克（0.73摩尔） 磺胺和100克（0.67摩尔）2,3-二氯吡嗪，用180ml甲苯和40mlDMSO溶解。加入120克碳酸钾（0.87摩尔）加热至65~70℃，停止加热，自然升温，在反应高潮出现后，于110~115℃保温回流反应12个小时，同时分出水分。反应结束，减压回收甲苯，至反应温度达到115~120℃，回收甲苯结束，反应液降温到50℃以下。

2、制备磺胺甲氧吡嗪：

在上述反应液中加入500ml甲醇溶液、慢慢加入140克（2.5摩尔）氢氧化钾，继续加热至80℃左右，并在此温度下回流反应8小时。反应结束，常压回收甲醇，至反应液温度达到95~98℃..加入700ml 饮用水，降温，并用50%冰醋酸水溶液调节pH值3~4，降温至20℃，出料，得磺胺甲氧吡嗪粗品。

3、磺胺甲氧吡嗪精制：

将150克磺胺甲氧吡嗪粗品用220毫升95%乙醇溶解，加入10克活性碳，加热至回流，脱色1小时。趁热过滤，滤液冷却到5℃以下，使磺胺甲氧吡嗪得到重结晶，过滤得磺胺甲氧吡嗪精品，纯度大于98%。

本发明的反应式如下：

Ⅰ. 缩合

Ⅱ. 甲氧基化