[发明专利]一种制备依泽替米贝关键中间体的新方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种制备依泽替米贝关键中间体(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮杂环丁酮的新方法，属药物合成领域。

背景技术

依泽替米贝(Ezetimibe)是先灵葆雅公司(Schering-Plough)研发，并于2002年11月上市的一种选择性胆固醇吸收抑制剂，用于治疗和预防动脉粥样硬化和高血胆固醇。

化合物I为合成依泽替米贝的关键中间体。美国专利US5767115中首先公开了一种依泽替米贝的合成工艺，其关键中间体I的合成以II为原料，先在碱性条件下水解为酸III，进一步制成酰氯IV，然后与制得的4-氟苯基锌试剂在Pd(PPh3)4催化下反应得到。

该路线由中间体II开始需经三步反应才能得到中间体I，路线较长；最后一步偶联反应需要先制备4-氟苯基锌试剂，然后在Pd催化剂作用下进行，反应收率受锌试剂质量影响，成本较高。

CN2006/10150638公开了另一种改进合成工艺，将中间体酰氯(IV)先转化为Weinreb酰胺，再与格氏试剂反应得到关键中间体I。

该方法解决了革除了由锌试剂和钯催化剂带来的工业生产上的不便，收率较为稳定；但仍存在路线过长的问题，增加了工业化的成本。

发明内容

针对上述领域中的缺陷，本发明公开了一种制备(I)的新方法：以中间体(II)为原料，在碱作用下直接与4-氟苯基格氏试剂反应，一步得到关键中间体(I)。该方法比以上路线缩短了三步反应，且在反应过程中不使用锌试剂或钯催化剂，大大节省了工业生产的成本；采用本方法后处理简单，纯化方便，一步收率可达60％以上，具有极大的工业化生产前景。

一种制备式(I)所示的依泽替米贝关键中间体(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-取代苯氧基-2-氮杂环丁酮的新方法，其特征在于：以中间体(II)为原料，在碱性条件下与格氏试剂式(VI)直接反应得到，其中R1为烷基、环烷基、(取代)芳基或(取代)芳烷基，R为羟基保护基团，X为卤素。

所述碱为有机碱。

所述有机碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。

所述反应为将溶有中间体(II)的溶液滴加到含有格氏试剂和有机碱的溶液中。

所述格氏试剂和有机碱分次补加入到反应体系中。

所述反应在无水非质子性惰性有机溶剂中进行；反应温度为-78℃到25℃，反应时间为2-24小时。

优选：无水非质子性惰性有机溶剂为苯类、醚类或其组合溶剂，反应温度为-30到0℃，反应时间为3-12小时。

所述格氏试剂的用量为原料II的1-20倍当量，所述碱的用量为格式试剂的2-5倍当量。

优选：格氏试剂的用量为原料II的的5当量；碱的用量为格式试剂的3倍当量。

所述羟基保护基团为醚类保护基，硅基保护基或酯基保护基。

所述X为Cl，，Br或I。

本发明的方法是采用通式(II)与通式(VI)所述的格氏试剂发生格式反应，由于该格氏反应是在碱性条件下发生的，使其产物控制在酮产物即本发明的目的产物(I)，而没有继续发生格氏反应。

本发明采用的化学通式(II)，可以采用Journal of Medicinal Chemistry，41(6)，973-980，1998公开方法制备。

本发明的制备方法可通过以下反应式来所表示：

通式(II)中，R为各种羟基保护基，如醚类保护基：甲基、甲氧基甲基，苄基及各种取代苄基；硅基保护基：三甲基硅(TMS)，三乙基硅(TES)，三异丙基基硅(TIPS)，叔丁基二甲基硅基(TBDMS)，叔丁基二苯基硅基(TBDPS)等；酯基保护基：乙酰基，苯甲酰基，碳酸酯等。R1为烷基，环烷基、(取代)芳基或(取代)芳烷基。通式(VI)中，X为卤素，如Cl，Br，I等。

详细地说，式II与格氏试剂的反应，一般是在无水非质子性惰性有机溶剂中进行。溶剂的选择原则上，一般为溶解性良好，而且不能与底物反应。本发明中，优先选择醚类溶剂：如乙醚，甲基叔丁基醚，THF，乙二醇二甲醚；或者苯类溶剂：如苯，甲苯，二甲苯；或者醚类溶剂与苯类溶剂以一定比例的混合溶剂。