[发明专利]一种含有二甲双胍囊泡类给药系统及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有二甲双胍并可以利用梯度实现主动载药的囊泡类给药系统及其应用。

背景技术

肿瘤复发及转移始终是恶性肿瘤治疗过程中难以彻底解决的两大难题。在以往肿瘤研究过程中, 传统理论认为肿瘤的发生和发展是所有肿瘤细胞共同增殖的结果，因此研究一直致力于如何杀灭大量的肿瘤细胞群体。但是近年来研究发现并非所有肿瘤细胞都具有无限增殖潜能，只有少量干细胞性质的细胞群体即肿瘤干细胞具有自我更新和无限增殖的潜能。

肿瘤干细胞学说认为肿瘤细胞之间存在异质性，只有一小部分肿瘤干细胞具有无限增殖和形成肿瘤的能力。2006年AACR (American Association for Cancer Research) 对肿瘤干细胞（Cancer stem cell/Tumor stem cell, CSC /TSC）的定义是：肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。目前研究发现CSC与普通干细胞之间存在着极为相似的特征：( 1 ) 都具有无限增殖和分化的特点；( 2 ) 存在相似的调节自我更新的信号传导途径；( 3 ) 都具有不同表型，异质性；( 4 ) 都具有端粒酶活性，可以修复DNA损伤；( 5 ) 都能转移到各种不同的组织且有相似的归巢和转移途径。当然，CSC 还具有不同于普通干细胞的特点:：( 1 ) 自我更新信号转导途径的负反馈机制已被破坏；( 2 ) 缺乏分化成熟能力；( 3) 倾向于累积复制的错误，而干细胞能够防止复制错误的发展等。目前认为肿瘤干细胞可能的来源有三种：（1）具有癌性表型正常干细胞；（2）具有致癌突变的定向祖细胞重新获得自我更新能力；（3）干细胞与其它细胞之间罕见的融合事件。到目前为止，除了在粒细胞白血病、乳腺癌和脑肿瘤中鉴定了肿瘤干细胞的存在，科学家们已经相继在肺癌、恶性黑色素瘤、前列腺癌、卵巢肿瘤、结肠癌、肝癌中得到了肿瘤干细胞的证据。特异性靶向肿瘤干细胞、清除肿瘤干细胞库，对于恶性肿瘤的长期稳定、缓解乃至治愈至关重要。

目前常用的靶向肿瘤干细胞的治疗药物主要有以下三类：小分子物质、蛋白和病毒。

哈佛大学医学院的研究人员在2009年9月14日?Cancer Research?发布的研究表明二甲双胍可以改善乳腺癌发展。研究发现二甲双胍可以选择性杀死四种基因型不同的乳腺癌中的肿瘤干细胞，阿霉素与二甲双胍的联合使用杀死了培养的肿瘤干细胞和非肿瘤干细胞，有效抑制了异种移植小鼠肿瘤的生长。

某些两亲性分子，如许多天然的或合成的表面活性剂及不能简单缔合成胶团的磷脂，分散于水中时会自发形成一类具有封闭双层结构的分子有序组合体，称为囊泡（vesicle），也称为脂质体(liposome) 。囊泡和脂质体这两个术语的意义在文献中有些含混。一般认为，如果这些两亲分子是天然表面活性剂卵磷脂，则形成的结构就称为脂质体；若由合成表面活性剂组成，则称为囊泡。因此，脂质体特指由磷脂形成的一类特殊的囊泡，它是人类最先发现的囊泡体系。

脂质体是由单个或多个脂质双层包裹亲水内核组成的，脂质层的主要成分是磷脂，在大多数情况下也含有胆固醇。亲脂性药物可以被包裹到脂质双层中，而亲水性药物则可以进入到脂质层之间的水层或是水性内核中。脂质体的双分子层结构类似细胞膜，具有良好的生物相容性，与其它药物载体相比，脂质体具有独特的优势：（1）脂质体的主要成分是磷脂和胆固醇，为哺乳动物细胞膜的天然成分，具有生物相容性，可生物降解、无毒性和无免疫原性；（2）脂质体的大小、磷脂成分、表面电荷等有很大的选择空间；（3）脂质体能包裹亲水性和亲脂性药物，将药物包封入脂质体中，可保护药物在体内不被降解，同时避免药物对受体识别配体的干扰；（4）易获得适宜的药物-载体比，制备简单；（5）与固体聚合物载体系统（如微粒、纳米粒）不同，脂质体双层脂膜在相变温度以上处于液晶态，允许表面结合的靶向分子有更大的自由度，因此靶向分子能以最优构型与靶部位受体结合；（6）脂质体还为所包裹药物的靶向性提供了新的可能，包括细胞外释放、细胞膜融合和内吞，提高了药物的靶向范围；（7）脂质体与药物间无共价键连接，利于药物在溶酶体内释放；（8）在载药脂质体表面结合不同的配基如抗体、糖酯等可将药物递送到特定靶组织和靶细胞。