[发明专利]阿戈美拉汀N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法

权利要求书

1.一种阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

(1)催化氢化反应：7-甲氧基-1-萘基乙腈在有机溶剂中催化氢化，除去有机溶剂得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；

(2)成盐反应：步骤(1)所得反应产物溶于有机溶剂中，经盐酸成盐析出，得到7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐；

(3)酰化反应：步骤(2)所得产物在有机溶剂中经缚酸剂处理后采用乙酰氯酰化，除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品

(4)析晶：将步骤(3)所得粗品溶解，溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。

2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

(1)催化氢化反应：7-甲氧基-1-萘基乙腈在有乙醇溶剂中催化氢化，除去乙醇溶剂得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；

(2)成盐反应：步骤(1)所得反应产物溶于乙酸乙酯溶剂中，经盐酸成盐析出，得到7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐；

(3)酰化反应：步骤(2)所得产物在乙酸乙酯溶剂中经三乙胺处理后采用乙酰氯酰化，除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品

(4)析晶：将步骤(3)所得粗品用乙醇水溶液溶解，溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。

4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

(1)催化氢化反应：起始原料7-甲氧基-1-萘乙腈，乙醇，氨水，雷尼镍，用氢气置换，反应，反应液过滤除去雷尼镍，除乙醇得到棕色油状物，即7-甲氧基-1-萘乙胺；

(2)成盐反应：油状物加乙酸乙酯溶解，加浓盐酸调pH值至酸性，搅拌，析出固体，过滤、得7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐；

(3)酰化反应：7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐，乙酸乙酯，三乙胺混合，搅拌，降温，乙酰氯溶解于乙酸乙酯中，加到上述降温的反应液，反应，加水，分除水层，有机层中加入饱和的碳酸氢钠溶液，分去水层后，有机相浓缩，得固体；

(4)析晶：固体加入乙醇水溶液溶解，加热回流，自然降温，搅拌下析晶，过滤晶体，用乙醇洗涤得纯品。

5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

催化氢化反应

在500mL的高压釜中加入起始原料7-甲氧基-1-萘乙腈20g，乙醇200mL，搅拌均匀，加氨水40mL，新制备的雷尼镍5g，氢气置换3次后在3～3.5MPa压力，30℃下搅拌反应12h，TLC显示原料点消耗后，过滤除去雷尼镍，滤出反应液。减压蒸除乙醇得到棕色油状物，即7-甲氧基-1-萘乙胺；

成盐反应

上述油状物加150mL乙酸乙酯溶解，降温至10℃以下，搅拌滴加36％的浓盐酸调pH值至3.0，搅拌析出白色粉末状固体，过滤、烘干得19g 7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐；

酰化反应

在250mL三口瓶中加入得到的7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐10g，乙酸乙酯100mL，三乙胺10.6g，搅拌30min。反应液降温至-5～0℃；称取4g乙酰氯，溶解于20mL的乙酸乙酯中，缓慢滴加至上述反应液，控制滴加速度，维持反应温度。滴加完毕，此时TLC显示原料已消耗，升至室温下维持搅拌反应1h；加入60mL水，搅拌20min，分除水层，含有阿戈美拉汀的有机层中加入饱和的碳酸氢钠溶液50mL，搅拌20min，分去水层后，所得有机相40℃真空浓缩至干，得到淡黄色固体；

析晶：

得到的淡黄色固体加入适量的50％乙醇水溶液溶解，搅拌加热至回流，补加乙醇水溶液，使得固体刚好全溶，溶液澄清，自然降至室温搅拌，加入微量晶种，搅拌下析晶1h，过滤晶体，用35％乙醇洗涤所得晶体，50℃烘干，得到9.2g阿戈美拉汀。

6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，将式(II)化合物7-甲氧基-1-奈基乙腈：

以雷尼镍作催化剂，在乙醇介质中用氢气还原得到7-甲氧基-1-萘基乙胺，在有机介质中经盐酸成盐得到式(III)的化合物，以固体形式分离出来。

将式(III)的化合物用三乙胺处理，然后用乙酰氯酰化，从而得到式(I)化合物，使其在乙醇水溶液中结晶析出。