[发明专利]阿戈美拉汀N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法无效
申请号: | 201110105818.6 | 申请日: | 2011-04-26 |
公开(公告)号: | CN102229541A | 公开(公告)日: | 2011-11-02 |
发明(设计)人: | 邹巧根 | 申请(专利权)人: | 福建广生堂药业有限公司 |
主分类号: | C07C233/18 | 分类号: | C07C233/18;C07C231/02 |
代理公司: | 北京华科联合专利事务所 11130 | 代理人: | 王为 |
地址: | 350003 福建省福*** | 国省代码: | 福建;35 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 阿戈美拉汀 甲氧基萘 乙基 乙酰 制备 方法 | ||
技术领域
本发明涉及N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine),化学名N-[2-(7-甲氧基萘-1-萘基)乙基]乙酰胺,其结构式如下:
阿戈美拉汀具有双重作用,不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂,还有拮抗5HT2C受体的作用,其性质使其在中枢神经系统具备活性,尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药,能有效治疗抑郁症,改善睡眠参数功能。
在欧洲专利说明书EP0447285中报道了一种阿戈美拉汀的制备方法:以7-甲氧基四氢萘酮与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-奈基)乙酸乙酯,之后再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原制得化合物7-甲氧基-1-奈基乙胺,最后乙酰化制得阿戈美拉汀(I)。如下式所式:
以7-甲氧基四氢萘酮为起始原料、通过八个反应步骤合成阿戈美拉汀。在酰化制得到化合物I时,使用吡啶做溶剂,不适用于药用化合物的合成。同时有文献报道(J.Med.Chem.,1992,35,1486-1489),酰化反应使用碳酸钾处理7-甲氧基-1奈基乙胺盐酸盐,并作为缚酸剂来中和产生的氯化氢,但是收率较低,只有55%,也因此增大了该产品的制造成本。
考虑到该化合物的药用价值,能够以一种有效的工业合成方法得到该化合物,即可容易地转化为工业规模并以良好产率以及极高的纯度得到阿戈美拉汀的方法,是很重要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、更适合工业化生产、产品纯度和得率更高的阿戈美拉汀的合成方法。
本发明的技术方案是:采用7-甲氧基-1-萘基乙腈为原料,包括以下步骤:
(1)催化氢化反应:7-甲氧基-1-萘基乙腈在有机溶剂中催化氢化,除去有机溶剂得到7-甲氧基-1-萘基乙胺;
(2)成盐反应:步骤(1)所得反应产物溶于有机溶剂中,经盐酸成盐析出,得到7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐;
(3)酰化反应:步骤(2)所得产物在有机溶剂中经缚酸剂处理后采用乙酰氯酰化,除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品
(4)析晶:将步骤(3)所得粗品溶解,溶液经析晶、过滤,洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。
阿戈美拉汀合成路线如下:
其中,步骤(1)中使用的有机溶剂为乙醇,步骤(2)、(3)中所述有机溶剂为乙酸乙酯,步骤(4)采用乙醇水溶液作为溶剂。各步反应所使用的有机溶剂可以通过已知的精馏方法得到回收和重复利用,并且工艺控制简单、收率较高,适合工业化生产。
其中:步骤(3)中采用三乙胺处理步骤(2)得到的7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐,并作为反应的缚酸剂。采用上述技术方案,使得有机相反应中生成的氯化氢可以在均相中有效的被中和成盐析出,且过量的三乙胺可以随同有机溶剂一同除去,不需要额外操作。
因此,本发明优选的制备方法如下:
(1)催化氢化反应:7-甲氧基-1-萘基乙腈在有乙醇溶剂中催化氢化,除去乙醇溶剂得到7-甲氧基-1-萘基乙胺;
(2)成盐反应:步骤(1)所得反应产物溶于乙酸乙酯溶剂中,经盐酸成盐析出,得到7-甲氧基-1-萘基乙胺盐酸盐;
(3)酰化反应:步骤(2)所得产物在乙酸乙酯溶剂中经三乙胺处理后采用乙酰氯酰化,除去溶剂得到阿戈美拉汀粗品
(4)析晶:将步骤(3)所得粗品用乙醇水溶液溶解,溶液经析晶、过滤,洗涤所得晶体并干燥后得到阿戈美拉汀固体。
本发明特别优选的制备方法如下:
(1)催化氢化反应:起始原料7-甲氧基-1-萘乙腈,乙醇,氨水,雷尼镍,用氢气置换,反应,反应液过滤除去雷尼镍,除乙醇得到棕色油状物,即7-甲氧基-1-萘乙胺。
(2)成盐反应:油状物加乙酸乙酯溶解,加浓盐酸调pH值至酸性,搅拌,析出固体,过滤、得7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐。
(3)酰化反应:7-甲氧基-1-萘乙胺盐酸盐,乙酸乙酯,三乙胺混合,搅拌,降温,乙酰氯溶解于乙酸乙酯中,加到上述降温的反应液,反应,加水,分除水层,有机层中加入饱和的碳酸氢钠溶液,分去水层后,有机相浓缩,得固体。
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