[发明专利]一种受体显像剂标记的化学动力学研究的方法

说明书

技术领域

本发明一种受体显像剂标记的化学动力学研究的方法，具体涉及一种NMDA受体显像剂⁹⁹Tc^m-N-ethyl-N₂S₂-Memantine标记的化学动力学研究的方法，属于放射性药物分析技术领域。

背景技术

近年来，神经精神疾病在社会总负担中的排名已名列前茅，严重影响了人类的健康和社会发展。研究N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methy-D-aspatrate receptor，NMDA受体）与神经精神疾病的关系正成为目前研究的热点。NMDA受体作为主要的离子型谷氨酸受体，是一种受配体和膜电位双重调节的配体门控离子通道。NMDA受体有多个特殊的结合位点，如H⁺、Zn²⁺、Mg²⁺、非竞争性拮抗剂、谷氨酸、甘氨酸、多胺、氧化还原位点等，还可发生如磷酸化等修饰性改变。高钙电导是NMDA受体的特点之一，也是NMDA受体与Glu兴奋性神经毒性、触发突触长时程增强（long-term potentiation，LTP）效应、学习记忆形成机制密切相关的原因，NMDA受体是神经元突触可塑性及大脑皮质和海马神经元LTP的主要调控者。NMDA受体的过度激活引起兴奋性神经元持续去极化，导致Ca²⁺内流，胞内钙超载引起细胞死亡。这可能在神经疾病如帕金森病、老年痴呆症、亨廷顿、精神分裂症、疼痛、脑卒中等和精神疾病（如精神分裂症、双向情感障碍）等的发生发展过程中发挥着重要的作用[Lau C G, Zukin R S. NMDA receptor trafficking in synaptic plasticity and neuropsychiatric disorders.[J]. Nat Rev Neurosci, 2007, 8(6): 413-426.  Labrie V, Lipina T, Roder J C. Mice with reduced NMDA receptor glycine affinity model some of the negative and cognitive symptoms of schizophrenia[J]. Psychopharmacology, 2008, 200(2): 217-230.]。核医学脑受体显像因其功能性、分子水平面等特征，具有其它检测手段无可替代的优势。通过NMDA受体显像剂检测神经系统中特定区域的NMDA受体的分布、数目（密度）和功能（亲和力）等变化，从分子水平上展现脑的生理、病理状态，对神经精神疾病作出早期诊断，并用于观察病情进展、指导合理用药以及疗效评价和预后判断，具有重要的理论和实用价值。

为此，我们以NMDA受体拮抗剂美金刚胺为先导化合物，自主设计和合成了一种新的美金刚胺衍生物1-N-[N-[2-(S-巯基乙基)]-N-[2-[N-[2-(S-巯基乙基)氨基]乙基]氨基乙基]氨基-3，5-二甲基金刚烷（N-ethyl-N₂S₂-Memantine）（已申请专利，申请号201010196575.7），该化合物保留了美金刚胺的活性基团，并连接一个S₂N₂基团以便与⁹⁹Tc^m螯合，在还原剂SnF₂的作用下，以配体交换法用⁹⁹Tc^m标记获得⁹⁹Tc^m-N-ethyl-N₂S₂-Memantine。在标记探索过程中，通过对标记反应的化学动力学研究，进行标记条件的优化，获得放射性化学纯度在90%以上的⁹⁹Tc^m-N-ethyl-N₂S₂-Memantine，室温下放置6h后放射性化学纯度仍然高于90%，证明稳定性良好。

在研究中，我们依据化学动力学基本原理[傅献彩，沈文霞，姚天扬. 物理化学. 第四版. 北京：高等教育出版社，1990. 700-755.]，设计和编制了适于研究放射性药物标记反应化学动力学的计算机软件，计算出反应级数、速率常数、反应活化能、半衰期等化学动力学参数，用以定量地研究标记反应和确定最佳标记条件。

发明内容