[发明专利]一种喹喏西林类化合物及苯并咪唑类化合物的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种喹喏西林类化合物及苯并咪唑类化合物的制备方法。

(二)背景技术

喹诺西林是一种重要的含氮杂环化合物，有许多药理活性，如抗原虫、抗菌、抗真菌以及抗癌的药理活性。合成喹喏西林的方法主要是通过1，2-二酮和邻苯二胺的缩合反应得到(Alireza Hasaninejad，AbdolkarimZare，Mohammad Reza Mohammadizadeh，ARKIVOC(2008)，xiii，28-35)。

苯并咪唑是一种重要的含氮杂环化合物，咪唑基团作为组氨基侧链的一部分，起着多肽和蛋白质生物活性的主要作用。功能化的咪唑基团还有许多药理活性，如抗HIV、抗晕厥、钙拮抗剂和抑制剂、抗组胺、镇定等作用(Synthetic Communications，39(18)，3232-3242；2009，E-Journal ofChemisrty，5(3)，447-452；2008)。虽然有关喹诺西林及苯并咪唑的合成方法有一些报道，但仍存在很多缺陷：如所用原料不易得到、适用范围不广，局限性较大，操作步骤繁琐，条件苛刻，因此限制了其应用性。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种喹喏西林类化合物及苯并咪唑类化合物的制备方法，该方法工艺条件温和，使用范围广泛，通过一锅反应，一步合成了喹喏西林类化合物及苯并咪唑类化合物，克服了现有技术的原料不易得，操作繁琐等缺点。

本发明采用的技术方案是：

一种式(I)所示的喹喏西林类化合物和式(II)所示的苯并咪唑类化合物的制备方法，所述的方法为：式(III)所示的联烯类化合物在催化剂、质子酸及水的作用下，于惰性有机溶剂中，25～90℃反应1～48h，再加入草酸及邻苯二胺于50～120℃下反应1～24h，反应结束将反应液后处理制得式(I)所示的喹喏西林类化合物和式(II)所示的苯并咪唑类化合物；所述的催化剂为三苯基氯化金和四氟硼酸银；所述的质子酸为浓硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸；所述的惰性有机溶剂为不与所述的联烯类化合物产生反应的有机溶剂，所述的式(III)所示的联烯类化合物与三苯基氯化金、四氟硼酸银投料物质的量之比为1∶0.001～0.2∶0.001～0.2，所述的式(III)所示的联烯类化合物与质子酸、水的投料物质的量之比为1∶0.001～0.05∶0.05～40.0，所述的式(III)所示的联烯类化合物与草酸、邻苯二胺的投料物质的量之比为1∶0.01～0.4∶0.03～1.5；

式(I)、(II)和(III)中R为苯基、对丁基苯基、对溴苯基或间氟苯基。

所述的惰性有机溶剂为C1～C4的卤代烃类化合物、C7～C10的烷基取代苯类化合物、C2～C4的脂肪醚类化合物或C4～C8的环状醚类化合物，优选为下列之一：二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二氧六环，更优选为二氧六环。

所述的质子酸优选为95～98％浓硫酸。

进一步，所述的式(III)所示的联烯类化合物与三苯基氯化金、四氟硼酸银投料物质的量之比为1∶0.01～0.04∶0.04～0.16，所述的式(III)所示的联烯类化合物与质子酸、水的投料物质的量之比为1∶0.005～0.02∶8.3～33.4，所述的式(III)所示的联烯类化合物与草酸、邻苯二胺的投料物质的量之比为1∶0.2∶0.7。

所述惰性有机溶剂的体积用量以式(III)所示的联烯类化合物物质的量计为0.5～5mL/mmol。

所述的喹喏西林类化合物及苯并咪唑类化合物的制备方法中所述的后处理为：反应结束后，反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸馏除去溶剂后装入层析柱按如下步骤进行柱层析：

(1)层析柱先以石油醚、乙酸乙酯体积比5∶1作为展开剂，TLC跟踪收集R_f值为0.6～0.7的洗脱液，洗脱液减压蒸除洗脱剂，得到式(I)所示的喹喏西林类化合物；所述TLC展开剂为体积比5∶1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液；

(2)层析柱再以石油醚、乙酸乙酯体积比3∶1作为展开剂，TLC跟踪收集R_f值为0.25～0.4的洗脱液，洗脱液减压蒸除洗脱剂，得到式(II)所示的苯并咪唑类化合物；所述TLC展开剂为体积比3∶1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液。