[发明专利]一类噁唑烷酮衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类噁唑烷酮衍生物的制备方法。

背景技术

(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮是一种诱导性极好的手性辅助试剂，在有机合成中能以99％的ee值得到构型单一的产物，在许多手性化合物分子的合成中发挥了重要作用。(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮分子中的Evans辅基不仅可以诱导不对称aldol反应，还可诱导不对称Diels-Alder反应以及不对称烷基化反应。例如，1990年合成的开头外瑞森、1998年合成的脱氧红霉素母核、2002年合成的开立派欧头赛的以及2007年合成的阿杂斯皮瑞塞的，合成过程中都利用了Evans辅基。此外，在阿利克伦(Aliskiren)的合成中，1998年Goschke等人报道的路线和2000年Rueger报道的路线中，目标分子手性中心的构建都利用了(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮。因此，带有Evans辅基的(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮在有机合成中是一个相当重要的中间体，研究探讨该化合物的合成具有重要意义。

关于(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮的合成方法，Pratt Lisa M.，Beckett R.Paul et al.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，vol.8，nb.11(1998)，P1359～1364；Celltech R and D Limited，WO2004/113298 Vitae Pharceuticals，INC；WO2006/83924；Vitae Pharceuticals，INC；WO2007/123718(2007)都对其进行过报道。

但上述方法无一例外地都使用正丁基锂作为碱，在氮气保护、-78℃的条件下进行反应。实验条件比较苛刻，对操作人员的要求较高，而且正丁基锂价格贵、反应活性高、腐蚀性强，与空气接触还会着火，实验操作和后处理过程都比较繁琐，不利于工业上大规模制备。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮的制备方法反应条件苛刻，所用的丁基锂试剂价格高、危险性大，操作复杂，对技术人员要求较高，不利于工业上大规模制备的缺陷，而提供了一类噁唑烷酮衍生物的制备方法，该方法反应条件温和，成本低，操作简便，适合于工业上大规模生产。

因此，本发明涉及一类如式I所示的噁唑烷酮衍生物的制备方法，其包括下列步骤：非质子溶剂中，在双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)的作用下，将化合物III与化合物II进行如下反应，即可；

其中，Z为Cl、Br或I。

其中，R¹为C₁～C₆的直链或支链烷基、C₁～C₆的直链或支链烷氧基、被C₁～C₃的直链或支链烷氧基取代的C₁～C₃的直链或支链烷基，或者，被C₁～C₆的烷氧基取代的C₁～C₆的烷氧基。

R²为苯基、被取代的苯基、苄基或者苯环上有取代基的苄基；其中，所述的被取代的苯基为被1～3个选自卤素和C₁～C₃的直链或支链烷基的基团取代的苯基；所述的苯环上有取代基的苄基为苯环被1～3个选自卤素和C₁～C₃的直链或支链烷基的基团取代的苄基。

R³为H、C₁～C₆的直链或支链烷基、C₁～C₆的直链或支链烷氧基、被C₁～C₃的直链或支链烷氧基取代的C₁～C₃的直链或支链烷基，或者，被C₁～C₆的烷氧基取代的C₁～C₆的烷氧基。