[发明专利]调控利培酮微球释放行为和控制微球尺寸大小的制备微球方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种纳米药物技术领域的方法，具体是一种调控利培酮微球释放行为和控制微球尺寸大小的制备微球方法。

背景技术

利培酮为苯并异噁唑衍生物，是新一代的抗精神病药。其活性成份利培酮是一种具有独特性质的选择性单胺拮抗剂，它与5-HT2(5-羟色胺)受体和多巴胺D2受体有很高的亲和力。利培酮也能与α1-肾上腺素受体结合，并且以较低的亲和力与H1-组胺受体和α2-肾上腺素受体结合。利培酮不与胆碱能受体结合。

利培酮经口服后可被完全吸收，并在1-2小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响。利培酮在体内可迅速分布，分布容积为1-2L/Kg。在血浆中，利培酮与白蛋白及α1酸糖蛋白相结合，利培酮的血浆蛋白结合率为88％，9-羟基利培酮的血浆蛋白结合率为77％。在体内，利培酮经CYP 2D6代谢成9-羟基利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。利培酮与9-羟基利培酮共同构成利培酮抗精神病有效成份，利培酮在体内的另外一个代谢途径为N-脱烃作用。利培酮的消除半衰期为3小时左右，9-羟基利培酮及其它活性代谢物消除半衰期均为24小时。大多数病人在1天内达到利培酮的稳态，经过4-5天达到9-羟基利培酮的稳态，在治疗剂量范围内，利培酮的血药浓度与给药剂量成正比。利培酮主要用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗，利培酮可继续发挥其临床疗效。目前市售的利培酮口服制剂包括三种普通片、三种快速崩解片、一种口服溶液。这些口服制剂虽然能够满足急性患者的短期治疗，但是通常必须每天按时服药，对于精神病患者这一特殊群体而言，有规律的服药是比较困难，因此对于需要长期服用的患者来说顺应性比较差。有研究表明精神病患者的复发率和重返住院的概率与不满意的顺应性有直接的联系。在1年的给药周期里，有1-10天间断服药患者的复发率是没间断服药患者的2倍。另外，口服制剂给药剂量大，肝脏首过作用强，生物利用度低，血药浓度波动大，并发症风险有一定程度的增加。因此开发有效的利培酮缓释制剂具有很重要的意义，对增加患者的顺应性和降低复发率都有很大的益处。

杨森(Johnson)公司于2002年8月开发了长效抗精神病药物-RisperidalConstal(Risperidone)，有三种剂量规格：25mg，37.5mg和50mg，每两周注射一次。该剂型采用了阿尔科姆斯(Alkermes)公司的Medisorb Technology，采用相容性的生物可降解聚合物材料对利培酮包微囊，悬浮于水溶液中，肌肉注射。注射后，利培酮分三个阶段释放出来。第一个阶段是水合作用，发生在注射后2-3周，水合聚合物和少量利培酮从微粒表面释放出来。第二个阶段是药物扩散，发生在注射3后，聚合物受侵蚀后，利培酮从微粒中大量释放。第三个阶段是聚合体破裂，发生在注射7周后。利培酮长效生物降解缓释微球剂注射具有给药方便、长效、剂量低、生物利用度较好、血药浓度平稳、无肝脏首过效应、长期使用无胃肠道不良反应、顺从性高等优点。但现有长效制剂在注射后，在释药的第一阶段存在一个2-3周的释药停滞期，在此这期间几乎没有药物释放出来。必须口服用其它利培酮制剂来维持血药浓度，由此会给精神患者带来一些不便之处，造成患者的顺应性下降，将导致患者的复发率和重返住院的概率的增加。另外，口服药物换用长效注射药物时难以准确换算剂量，用会造成血药浓度的波动较大，从而引起一些不良反应。

经过对现有技术的检索发现，梅兴国等人，《含有利培酮缓释微球及制备方法》申请号200710102317.6公开报道了利用水包油法制备利培酮的微球，他们的创新在于筛选了一种灭的茵方法，对于微球的制备方法并没有改进。同样沈考祥等人申请了《利培酮缓释微球、其制备方法和用途》对制备微球的方法也没有创新，全部是常规的方法，不能克服制备利培酮微球的缺点如微球的粒径问题、包封率等问题及难以控制微球的质量。

发明内容