[发明专利]含苯并五元杂环的环外亚胺化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及与血栓疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对血栓性疾病有治疗作用的一类含苯并五元杂环的环外亚胺结构的PAR-1拮抗剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

蛋白酶激活受体1(Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近发现的抗血小板类抗血栓药物的新靶点。蛋白酶激活受体1又叫凝血酶受体，凝血酶被凝血连锁激活后通过PAR-1受体作用于血小板从而激活血小板，引起血小板聚集从而引起血栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是动脉血栓的主要成因。PAR-1拮抗剂能阻断凝血酶激活血小板，从而阻断动脉血栓形成，可以用于治疗急性冠状动脉疾病(Acute Coronary Syndrome)。已经有几个PAR-1抑制剂处于临床研究(Chackalamannil S.，Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-1)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects，J.Med.Chem.，2006，49(18)，5389-5403)。

传统的用于防治血栓性疾病的药物分为三类。第一类是抗凝血类，分为直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂，该类药物通过作用于凝血连锁的不同环节来抑制血栓形成，具有抑制各种血栓形成的作用，如维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂等；第二类是抗血小板类，如COX-1抑制剂和ADP受体拮抗剂等，该类药物主要用于防治动脉血栓；第三类是纤维蛋白溶解剂，主要用于溶解血液中形成的纤维蛋白。

抗血小板药物多是传统的动脉血栓防治药物，如氯吡格雷和阿司匹林等。这些药物的缺点是出血风险比较大。而作为新发现的抗血小板类抗血栓药物的PAR-1拮抗剂，则具有较小的出血风险，因此这类化合物可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。

本发明公开了一类含苯并五元杂环的环外亚胺类PAR-1拮抗剂，可以用于制备抗动脉血栓疾病的药物。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好抗血栓形成活性的具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗动脉血栓方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中，

R¹、R²和R³独立选自C₁-C₅的烷基，

X选自O和C(CH₃)₂。

优选以下具有通式I的化合物，

本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：

化合物II和化合物III反应，得到化合物I。R¹和R²的定义如前所述。

应该指出的是，化合物II存在互变异构体，如下图所示，

化合物II根据X的不同，可以按照如下方法制备。

(1)X＝O，此时化合物II记为II-1，

化合物IV在碱的存在下与O-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)羟胺反应，得到化合物V，化合物V不用分离即可自动环化得到化合物II-1。R¹的定义如前所述。

(2)X＝C(CH₃)₂，此时化合物II记为II-2，

化合物VI与CuCN在回流的偶极溶剂(如DMF和DMSO等)中反应，得到化合物VII。VII使用NaN₃和三氟乙酸处理得到化合物VIII。VIII使用还原剂，如Raney镍等，在加热下还原，得到化合物II-2。